Исследование активирующих мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых

Цель.  Изучение активирующих мутаций генов ( NRAS ,  KRAS ,  FLT3 ,  JAK2 ,  CRLF2 ) сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (В-ОЛЛ) у взрослых больных, включенных в российские многоцентровые исследования. Материалы и методы.  В многоцентровое исследование включены 119 взрослых пациентов с впервые установленным В-ОЛЛ. Исследование носило проспективный и ретроспективный характер. Группа с  BCR-ABL1 -негативным В-ОЛЛ составила 93 больных (48 женщин и 45 мужчин от 17 до 59 лет, медиана возраста – 31 год), им проводили терапию по протоколам ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016. Медиана наблюдения составила 19 мес (1–119). В группу с  BCR-ABL1 -позитивным В-ОЛЛ включены 26 пациентов (16 женщин и 10 мужчин от 23 до 78 лет, медиана возраста – 34 года). Лечение проводили по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2012 в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ. Медиана наблюдения составила 23 мес (4–120). Молекулярный анализ активирующих мутаций для генов  NRAS ,  KRAS  (сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK) и генов  JAK2 ,  CRLF2  (сигнальный путь JAK/STAT) проводился методом секвенирования по Сэнгеру. Внутренние тандемные повторы (ITD) гена  FLT3  – рецепторной внутриклеточной тирозинкиназы, приводящие к запуску целого каскада реакций, относящихся к различным сигнальным путям, включая RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT, исследованы методом фрагментного анализа. Экспрессию белка CRLF2 оценивали методом проточной цитофлуориметрии. Результаты.  Активирующие мутации в генах  NRAS ,  KRAS ,  FLT3  обнаружены у 22 (23,6%) больных  BCR-ABL1 -негативным В-ОЛЛ. В общей сложности выявлено 23 мутации в генах  NRAS  ( n =9),  KRAS  ( n =12),  FLT3  ( n =2), что статистически значимо чаще, чем при  BCR-ABL1 -позитивном В-ОЛЛ, где мутации этих генов не выявлены ни у одного больного ( р =0,007). Частота обнаружения мутаций в генах  KRAS  и  NRAS  у больных  BCR-ABL1 -негативным В-ОЛЛ сопоставима – 12,9% (12 из 93) и 9,7% (9 из 93) соответственно ( р =0,488). У одного больного выявлено одновременно 2 мутации в гене  KRAS  (в кодонах 13 и 61). Мутацию  FLT3 -ITD детектировали в 3,5% (2 из 57) случаев  BCR-ABL1 -негативных В-ОЛЛ. У больных  BCR-ABL1 -позитивным В-ОЛЛ мутацию  FLT3 -ITD не оценивали. Нарушения в сигнальном каскаде JAK/STAT обнаружены у 4 (4,3%) больных  BCR-ABL1 -негативным В-ОЛЛ. Они представлены миссенс-мутациями гена  JAK2  ( n =3) и гиперэкспрессией CRLF2 ( n =2), у одного больного обнаружены одновременно гиперэкспрессия CRLF2 и мутация в гене  JAK2 . В гене  CRLF2  мутации не выявлены. У больных  BCR-ABL1 -позитивным В-ОЛЛ мутаций гена  JAK2  не выявлено. При анализе демографических и клинико-лабораторных показателей между группами больных с мутациями и без таковых статистически значимых различий не получено. В анализируемых группах больных долгосрочные результаты терапии в зависимости от наличия мутаций в генах  NRAS ,  KRAS ,  FLT3 ,  JAK2  не различались. Также не показано значимых отличий в скорости достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни между пациентами с активирующими мутациями и без в контрольные сроки протокола (на 70, 133 и 190-й день). Заключение.  Активирующие мутации генов  NRAS ,  KRAS ,  FLT3 ,  JAK2  не влияют на долгосрочные результаты терапии и скорость достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни у больных  BCR-ABL1 -негативным В-ОЛЛ при применении протоколов российского многоцентрового исследования.