Etude de la signalisation cellulaire et des interactions biomoléculaires induites par LRP-1 dans le cadre de l’invasion tumorale

LRP-1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1) est un recepteur d’endocytose multifonctionnel internalisant divers ligands extracellulaires, incluant certaines proteases matricielles impliquees dans la dissemination des cancers. Initialement percu comme un suppresseur de tumeur potentiel, des travaux recents ont suggere que LRP-1 pourrait faciliter la formation de metastases et son role dans la progression tumorale demeure controverse. Afin de preciser l’impact de LRP-1 sur le potentiel invasif de cellules cancereuses, nous avons mis en place une strategie d’invalidation de son expression par shRNA. Nous montrons que la repression de LRP-1 ralentit l’invasion en depit d’une accumulation pericellulaire de la MMP-2 et de l’uPA. Les cellules deficientes pour LRP-1 presentent de profonds bouleversements dans l’organisation du cytosquelette et une morphologie atypique caracterisee par une absence de projections membranaires. De plus, la repression de LRP-1 accelere l’adherence a la matrice et entraine une accumulation de contacts focaux en peripherie cellulaire. En controlant l’activation de la voie ERK et l’inhibition de la voie JNK ainsi que l’adressage des MAPK au sein des complexes focaux, LRP-1 orchestre l’organisation du cytosquelette d’actine et soutient la dynamique des interactions cellule-matrice, contribuant ainsi au maintien d’un etat d’attachement favorable a l’invasion. L’ensemble de ces resultats apporte de nouveaux elements dans la comprehension de la contribution de LRP-1 au comportement agressif des cancers et ouvre des perspectives innovantes dans le blocage cible du recepteur en therapie anti-tumorale