Impact d’un gain de fonction de CXCR4 sur la différenciation et la biologie plasmocytaire

Le recepteur CXCR4 et son ligand chimiokinique CXCL12 jouent un role essentiel dans le developpement des cellules B et contribuent a la migration des plasmocytes (PCs) vers la moelle osseuse (MO) ou ces cellules persistent dans des niches particulieres et produisent des anticorps au long cours. Des mutations heterozygotes du gene codant CXCR4 ont ete identifiees dans un deficit immunitaire rare appele le syndrome WHIM (SW) et recemment dans la macroglobulinemie de Waldenstrom (MW), un lymphoplasmacytome B caracterise par l’expansion d’un clone IgM+ qui s’accumule dans la MO. Ces mutations affectent l’etape de desensibilisation du recepteur en reponse a CXCL12 et menent donc a un gain de fonction. Mes travaux de these ont porte sur l’etude de l’impact du gain de fonction de Cxcr4 sur la biologie plasmocytaire par le moyen d’un unique modele murin porteur de la mutation Cxcr4+/1013 precedemment identifie chez certains patients. Afin de mieux comprendre un defaut de vaccination present chez les patients atteints du SW, la premiere partie de ma these s’est base sur l’etude de la reponse humorale Thymo-dependent du modele murin Cxcr4+/1013. Nous avons mis en evidence un defaut de maintien de la reponse vaccinale probablement lie a l’absence des PCs specifiques de l’antigene dans la MO des souris mutantes. En revanche, une population de plasmablastes (PBs) immatures derivee de la reponse extra-folliculaire (EF), s’accumulent de facon aberrante suggerant une occupation des niches qui pourrait etre a l’origine de la reponse vaccinale defectueuse. D’une autre part, dans la MW, les mutations CXCR4 sont toujours retrouvees en association avec des mutations gain de fonction du gene MYD88, la deuxieme partie de ma these a donc porte sur l’etude de la reponse Myd88-dependante dans le modele Cxcr4+/1013. Nos resultats revelent une entree en cycle accrue des cellules B Cxcr4+/1013 qui s’accompagne d’une augmentation de la differentiation plasmocytaire apres activation de Myd88. De plus, nos resultats suggerent, que le gain de fonction de Cxcr4 affecte la maturation des PBs ainsi que leur code migratoire ce qui pourrait expliquer leur migration exacerbee vers la moelle osseuse. L’ensemble de mes travaux a permis de mettre en evidence que la desensibilisation de Cxcr4 etait un mecanisme cle regulant la reponse EF ainsi que la differentiation et la maturation plasmocytaire.