Demencia vascular: búsqueda de dianas terapeúticas en un modelo preclínico

El termino deterioro cognitivo vascular (DCV) se emplea para englobar diferentes trastornos cuyo origen es exclusivamente vascular, cubriendo un amplio espectro que abarca desde el deterioro cognitivo leve hasta un estado de demencia severa. El nivel de discapacidad y dependencia que la demencia genera en el paciente hace que se imponga la necesidad de hallar estrategias capaces de frenar el desarrollo y el progreso del DCV. El aporte de flujo sanguineo al cerebro (FSC) resulta clave en el correcto funcionamiento de la actividad cerebral, por lo que alteraciones vasculares capaces de reducir este aporte pueden tener un gran impacto en el procesamiento cognitivo (Iadecola 2013). Una de las alteraciones vasculares mas frecuentes es la estenosis de las arterias carotidas comunes, que genera un estado de hipoperfusion cerebral cronica, que desencadena una serie de respuestas a nivel cerebral implicadas en la perdida de las funciones cognitivas, como son el estres oxidativo y la activacion de una respuesta inflamatoria, ambos con efectos deletereos para la funcion y supervivencia neuronal (Liu and Zhang 2012, Wang et al. 2010). Otro factor capaz de afectar a los niveles de FSC es la dieta. Concretamente, se ha descrito recientemente como una dieta alta en sodio (high sodium diet, HSD) provoca un descenso del FSC asociado a una perdida de las capacidades cognitivas (Faraco et al. 2018). Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran la implicacion de un importante proceso fisiologico hipocampal, la neurogenesis adulta, en el desarrollo del DCV, encontrandose una disminucion del numero de neuroblastos concomitante con la aparicion de deficits cognitivos tanto tras estenosis de las arterias carotidas comunes como tras una dieta HSD, junto con una mayor activacion microglial en el hipocampo. Por ultimo, quisimos determinar el posible papel del receptor TLR4 en el modelo HSD. Para ello utilizamos ratones carentes del receptor TLR4. Los resultados presentados en esta tesis doctoral ponen de manifiesto que los efectos de una dieta HSD, tanto a nivel cognitivo como cerebral, no estan presentes en los animales TLR4-/-. Ademas, el mecanismo responsable de esta proteccion frente a los efectos de la dieta HSD en los animales TLR4-/- resulta ser la incapacidad de estos animales de desarrollar una respuesta inmune periferica, caracterizada por un aumento de los niveles plasmaticos de IL-17, que si ocurre en los animales WT y que se ha descrito como mediadora de los efectos de la dieta HSD en el eje intestino-cerebro (Faraco et al. 2018). El conjunto de los resultados presentados en esta Tesis Doctoral indica que tanto la neurogenesis hipocampal adulta como la activacion microglial son posibles dianas terapeuticas en el desarrollo del DCV. Ademas, nuestros datos senalan que el receptor TLR4 tiene un papel esencial en la respuesta inmune periferica caracteristica de la dieta HSD y, con ello, en la aparicion del deficit cognitivo asociado a un consumo elevado de sal.