Síntesis de heterociclos mediante reacciones de activación de enlaces c-h y acoplamiento con alquenos y alquinos catalizada por ru

Las reacciones de activacion y funcionalizacion C-H catalizadas por metales de transicion han atraido una gran atencion en los ultimos anos debido a las innumerables posibilidades sinteticas a las que dan lugar.[1] Los procesos cataliticos de activacion C-H suponen un metodo alternativo de sintesis a los procedimientos tradicionales, mas eficiente, economico y sencillo, y que ademas permite obtener nuevos productos no accesibles por otras tecnicas. Entre los metales de transicion que pueden emplearse como catalizadores, el Ru supone una alternativa mas economica a los complejos de Pd, Pt, Ir o Rh, y ha demostrado tener actividad catalitica eficiente en procesos muy diversos de formacion de enlaces C-C (como alquilacion, alquenilacion, arilacion, etc) o C-heteroatomo.[2] La regioselectividad con la que transcurren estos procesos se basa en la existencia de un grupo director.[3][4] Mediante reacciones de acoplamiento oxidante con sustratos insaturados como alquenos o alquinos, pueden obtenerse heterociclos, quedando el grupo director incorporado al esqueleto final. El objetivo central de este trabajo ha sido la funcionalizacion catalitica de sustratos aromaticos y alilicos mediante la activacion de enlaces C-H promovida por complejos de Ru. A traves de reacciones de acoplamiento oxidante con sustratos insaturados se han sintetizado una amplia gama de heterociclos con potencial actividad biologica. En primer lugar, se ha llevado a cabo el acoplamiento entre diversas aminas primarias (como naftilmetilaminas y alilaminas) con alquinos internos catalizado por complejos de Ru(II) en presencia de Cu(OAc)2, dando lugar a las correspondientes benzoisoquinolinas, piridinas y otros heterociclos nitrogenados. En estas reacciones la amina primaria actua como grupo director y la reaccion tiene lugar mediante activacion C-H regioselectiva. Ademas, se ha determinado mediante calculos computacionales el mecanismo general que sigue este proceso, estudiando en concreto la formacion de isoquinolinas a partir de bencilaminas. El mecanismo consta de los siguientes pasos: 1) activacion C-H del sustrato asistida por un ion acetato coordinado al metal o bien externo a la esfera de coordinacion; 2) insercion migratoria del alquino; 3) descoordinacion del grupo NH2 del Ru y 4) ataque del NH2 al C unido al Ru para formar el enlace C-N. La etapa que presenta en general una mayor barrera energetica es la insercion migratoria. Por otro lado, el acoplamiento oxidante entre amidas primarias heterociclicas y alquinos internos, catalizado por Ru(II) y asistido por Cu(OAc)2, conduce a la formacion de piridin-7(6H)-onas. La amida primaria actua como grupo director sin necesidad de proteccion, y la reaccion tiene lugar mediante activacion C-H regioselectiva. Por otro lado, el acoplamiento oxidante entre acidos carboxilicos heterociclicos y alquinos internos, bajo las mismas condiciones de reaccion, da lugar a la formacion de piran-7-onas. En ambos casos (amidas y acidos) es posible activar tanto heterociclos ricos en densidad electronica (tiofeno, N-metilpirrol y furano) como pobres (piridina y quinolina). El empleo de catalizadores de Ru(II) tambien ha permitido llevar a cabo la funcionalizacion catalitica de derivados de aminoacidos, en concreto fenilglicinatos de metilo. Por acoplamiento con alquinos internos y alquenos terminales (acrilato de metilo) se obtienen, respectivamente, isoquinolin-1-carboxilatos e isoindolin-1-carboxilatos, sin ser necesaria la proteccion del grupo amino del sustrato de partida. Estos resultados constituyen el primer ejemplo descrito de funcionalizacion catalitica de derivados de fenilglicina con el grupo amino libre. El fenilglicinato puede contener diversos sustituyentes en varias posiciones del anillo de bencilo. Por ultimo, se ha desarrollado una metodologia que permite emplear al S como grupo director en procesos de activacion C-H catalizados por Ru(II). Bencil t-butil tioeteres sustituidos reaccionan con alquinos internos mediante acoplamiento oxidante catalizado por Ru(II) para dar lugar a la formacion de isotiocromenos. No se ha observado el envenenamiento del catalizador por parte del tioeter. [1] C-H bond activation and catalytic functionalization I, P. H. Dixneuf, H. Doucet, Vol., Springer International Publishing, 2016. [2] S. Ruiz, P. Villuendas, E. P. Urriolabeitia, Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3413-3432. [3] D. A. Colby, R. G. Bergman, J. A. Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 624-655. [4] K. M. Engle, T.-S. Mei, M. Wasa, J.-Q. Yu, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788-802.