Un problème épineux : rôles fonctionnels de la protéine Shank dans la synaptogenèse et la morphogenèse des épines dendritiques

DANS LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL DES MAMMIFERES, LES EPINES DENDRITIQUES SUPPORTENT LA MAJORITE DES SYNAPSES EXCITATRICES GLUTAMATERGIQUES. CHAQUE EPINE CONSTITUE UN COMPARTIMENT CELLULAIRE A PART ENTIERE CONTROLANT LE FONCTIONNEMENT DE LA SYNAPSE. PLUSIEURS MODELES DE GENESE DES EPINES DENDRITIQUES ONT ETE PROPOSES. AU NIVEAU DU CERVELET, L'APPARITION D'EPINES DENDRITIQUES DEPOURVUES DE CONTACT AXONAL SUR LES CELLULES DE PURKINJE SUGGERE L'EXISTENCE D'UN MECANISME INTRINSEQUE POST-SYNAPTIQUE D'INDUCTION DES EPINES DENDRITIQUES. AU NIVEAU DES SYNAPSES GLUTAMATERGIQUES, LES RECEPTEURS MEMBRANAIRES SONT RELIES ENTRE EUX ET A LEUR SYSTEME DE TRANSDUCTION INTRACELLULAIRE, AINSI QU'AU CYTOSQUELETTE D'ACTINE, PAR UN RESEAU COMPLEXE DE PROTEINES AU SEIN DUQUEL LA PROTEINE SHANK TIENT UNE POSITION CENTRALE. PAR EXEMPLE, SHANK INTERAGIT AVEC LA PROTEINE INTRACELLULAIRE, HOMER, QUI ELLE-MEME FORME UN COMPLEXE AVEC LES RECEPTEURS METABOTROPIQUES DU GLUTAMATE, mGluR DU GROUPE I ET AVEC LES RECEPTEURS IP3 DES STOCKS CALCIQUES INTRACELLULAIRES. LE COUPLE SHANK-HOMER RELIE AINSI DE FACON PHYSIQUE CES RECEPTEURS MEMBRANAIRES DU GLUTAMATE AUX STOCKS CALCIQUES INTRACELLULAIRES. OR CES RECEPTEURS SONT COUPLES A LA VOIE IP3. SHANK RAPPROCHE DONC LES RECEPTEURS mGluR DU GROUPE I DE LEUR CIBLE INTRACELLULAIRE, OPTIMISANT AINSI LEUR COUPLAGE METABOLIQUE. SHANK AVAIT ETE DECRITE COMME CAPABLE DE REGULER LA MORPHOLOGIE DES EPINES DENDRITIQUES ET DE RECRUTER ENTRE AUTRES DES RECEPTEURS IP3 AU NIVEAU DE CES EPINES, DANS DES NEURONES D'HIPPOCAMPE EN CULTURE. AU COURS DE CETTE THESE, NOUS NOUS SOMMES DONC INTERESSES A LA PROTEINE SHANK, NON SEULEMENT EN TANT QUE PROTEINE D'ECHAFAUDAGE, MAIS AUSSI EN TANT QUE PROTEINE POTENTIELLE D'INDUCTION ET D'ORGANISATION FONCTIONNELLE DES EPINES DENDRITIQUES. DANS UN PREMIER TEMPS, NOUS AVONS MONTRE QUE SHANK, EN SYNERGIE AVEC LA PROTEINE HOMER, RECRUTE DES COMPARTIMENTS ENTIERS DE RETICULUM ENDOPLASMIQUE CONTENANT ENTRE AUTRES LA PROTEINE SERCA (POMPE CALCIQUE DES STOCKS INTRACELLULAIRES), AU NIVEAU DES EPINES DENDRITIQUES DE NEURONES D'HIPPOCAMPE EN CULTURE. CE RECRUTEMENT EST FONCTIONNEL, PUISQU'IL S'ACCOMPAGNE D'UNE AUGMENTATION DES REPONSES CALCIQUES ET D'ACTIVATION DE LA VOIE DES MAPK DES RECEPTEURS mGluR DU GROUPE I. DANS UN DEUXIEME TEMPS, NOUS AVONS MONTRE QUE LE "KNOCK-DOWN" DE SHANK INDUIT PAR INTERFERENCE RNA DIMINUE LE NOMBRE D'EPINES DENDRITIQUES DANS DES NEURONES D'HIPPOCAMPE EN CULTURE. DE PLUS, NOUS AVONS OBSERVE QUE LA TRANSFECTION DE SHANK INDUIT LA FORMATION DE NOVO D'EPINES DENDRITIQUES DANS DES NEURONES GRANULAIRES DE CERVELET EN CULTURE, NEURONES QUI NORMALEMENT NE POSSEDENT PAS D'EPINES. CET EFFET S'ACCOMPAGNE D'UN RECRUTEMENT FONCTIONNEL DES RECEPTEURS IONOTROPIQUES ET METABOTROPIQUES DU GLUTAMATE ET D'UNE AUGMENTATION DU NOMBRE DE CONTACTS SYNAPTIQUES, NOTAMMENT AU NIVEAU DES EPINES NOUVELLEMENT FORMEES. ENFIN, L'ACTIVITE SYNAPTIQUE SPONTANEE AUGMENTE AU SEIN DE CES CULTURES DE CERVELET TRANSFECTEES AVEC LA PROTEINE SHANK. NOS RESULATS SONT EN ACCORD AVEC LE MODELE SELON LEQUEL DES MECANISMES POST-SYNAPTIQUES SERAIENT NECESSAIRES ET SUFFISANTS POUR L'INDUCTION DES EPINES FONCTIONNELLES AU NIVEAU DU CERVELET. EN EFFET, L'ENSEMBLE DE NOS DONNEES SUGGERE QUE LA PROTEINE SHANK, AVEC PROBABLEMENT D'AUTRES PROTEINES ASSOCIEES, EST NECESSAIRE ET SUFFISANTE POUR LA FORMATION DES EPINES DENDRITIQUES ET LA SYNAPTOGENESE. SHANK AGIRAIT EN RECRUTANT ET EN ORGANISANT LES RECEPTEURS DU GLUTAMATE A LA MEMBRANE POST-SYNAPTIQUE, MAIS AUSSI EN RECRUTANT LES SYSTEMES DE TRANSDUCTION INTRACELLULAIRES DE CES RECEPTEURS, NOTAMMENT LES STOCKS CALCIQUES INTRACELLULAIRES, ET PROBABLEMENT EN CONTROLANT LA DYNAMIQUE DE L'ACTINE NECESSAIRE A LA MORPHOGENESE DES EPINES. DE FACON INTERESSANTE, DES ETUDES GENETIQUES RECENTES MONTRENT UNE HAPLOINSUFFISANCE DE LA PROTEINE SHANK CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D'UN SYNDROME DE RETARD MENTAL APPELE 22q13. OR IL EST BIEN CONNU QUE LA PLUPART DES RETARDS MENTAUX S'ACCOMPAGNENT DE MALFORMATIONS DES EPINES DENDRITIQUES. L'ABSENCE DE MATERIEL BIOLOGIQUE NE NOUS PERMET PAS DE SAVOIR AUJOURD'HUI SI C'EST EGALEMENT LE CAS DU SYNDROME 22q13. NEANMOINS, NOS RESULTATS SUGGERENT FORTEMENT QUE CETTE FORME DE RETARD MENTAL POURRAIT S'ACCOMPAGNER D'ALTERATIONS MORPHO-FONCTIONNELLES DES EPINES DENDRITIQUES. ILS NOUS PERMETTENT DONC DE PROPOSER PROVISOIREMENT UN SUPPORT BIOLOGIQUE A CETTE PATHOLOGIE.