Estudo de aza-açúcares como inibidores de GlgE, uma maltosiltransferase de mycobacterium tuberculosis, por meio de docking molecular e da avaliação de interações moleculares

Atualmente, a tuberculose (TB) e a principal doenca infecciosa causadora de morte a nivel global (MACLEAN, et al, 2019). De acordo com o Global Tuberculosis Report – 2018 , publicado pela Organizacao Mundial da Saude (OMS), somente em 2017 detectou-se mais de 1,3 milhoes de obitos causados pela doenca e 10 milhoes de novos casos (WHO, 2018). Neste contexto, alem de atingir diversos paises e grupos populacionais, uma preocupacao sobre a tuberculose e a baixa resposta aos tratamentos atualmente disponiveis em vista do desenvolvimento de resistencia em Mycobacterium tuberculosis, a bacteria causadora da TB (CDC, 2006). Uma estrategia importante para driblar a resistencia bacteriana e atingir uma rota essencial para a sobrevivencia do parasita; neste sentido, estudos de screening para rotas letais apontaram a enzima maltosiltransferase (GlgE) como um alvo interessante e que leva a morte rapida do parasita por acumulo de um acucar fosfatado, que e o substrato natural da mesma (KALSCHEUER, et al., 2010). Em vista deste panorama, propos-se o estudo de tres moleculas de aza-acucares como potenciais inibidores da enzima maltosiltransferase de Mycobacterium tuberculosis , elucidando quais interacoes sao responsaveis pela fixacao destes ligantes na cavidade de acao na enzima e, entao, estabelecer bases para o desenvolvimento de novos compostos com alta afinidade por GlgE. Os ensaios em questao foram feitos in silico utilizando o docking molecular e analisando os resultados em tela grafica. Inicialmente foram realizadas analises detalhadas da enzima que permitiram entender o seu mecanismo de acao, isto permitiu desenvolver uma hipotese sobre o mecanismo de inibicao baseado no estabelecimento de interacoes com um dado loop que esta na entrada da cavidade onde se encontra o sitio ativo. Os estudos de docking, realizados para as tres series de ligantes, mostraram que a molecula com melhor resultado e aquela que estabelece interacoes fortes com o loop tanto quando ele fecha a entrada a cavidade como mesmo apos a movimentacao do mesmo permitindo a abertura da entrada. Mais ainda, o fato de que os resultados menos interessantes mostraram os compostos no fundo da cavidade de interacao permitiu postular que potencialmente ha uma competitividade entre as interacoes com os residuos do loop e os do fundo da cavidade. Ainda, o estudo mostrou quais sao os residuos mais importantes para interacao com o ligante e quais caracteristicas quimicas devem ser mantidas e quais mudadas quando no desenvolvimento de novas moleculas com potencial inibidor da maltosiltransferase de Mycobacterium tuberculosis .