1.天然石杉碱甲及其对映体的立体选择性合成 2.基于乙酰胆碱酯酶双活性区理论的石杉碱甲衍生物设计及合成

早老性痴呆症(Alzheimer’s Disease，AD)是威胁老年人生命的三大疾病之一。近十年上市的治疗药物主要是AChE抑制剂，如他克林，E-2020，Rivastigmine和HupA等。HupA(Huperzine A)是我国科技人员从石松科植物千层塔中分离得到的一种生物碱。药理试验表明它是强活性，高选择性的可逆的AChE抑制剂(AChEI)，多年来引起许多国内外学者的广泛研究和重视。由于天然HupA((-)-HupA)自然资源的匮乏，研究合成(-)-HupA本身及进行药物化学结构改造具有很好的学术意义和经济价值。本论文的第一部分完成的工作是寻找新的钯催化烯丙基化反应的手性配体和(-)-HupA的不对称合成。1．设计合成了不对称合成天然(-)-HupA的三个新配体：在催化下列不对称桥环化反应中，60诱导的17的ee值为65％，59诱导的ee值为80％，69诱导的ee值可达92％。59是一个稳定的固体。2．用59作配体，参照已知路线完成了天然(-)-HupA的全合成：非天然HupA((+)-HupA)是天然HupA的对映异构体，它的AChE抑制活性比(-)-HupA低38倍。从结构生物学角度将它们进行对比研究具有重要意义。因此，本论文的第二部分工作完成了(+)-HupA的不对称合成，进行了(+)-HupA和TcAChE复合物单晶X-线衍射研究并与天然HupA的结果进行了对比，从结构生物学水平阐明了作用差别，为今后设计新的AChEI提供了有益的信息。初步结果显示，非天然HupA与AChE的结合位点少于(-)-HupA，因而活性小。详细结果有待发表。文献报道AChE存在中心和外周两个活性结合部位。双分子他克林活性比母体单分子高出1000倍，被认为是同时作用于两个活性部位的结果。基于上述结果，本论文的第三部分工作是设计、合成双分子HupA及其它基于AChE双区理论的HupA衍生物，并研究了他们的构效关系。1．首次完成了双分子HupA系列化合物的合成：在合成的六个双分子化合物中，AChE抑制活性较好的为n = 7、9两个化合物，但活性均低于HupA，其相对活性次序仍和计算机研究结果相符。2． 在设计合成HupA7位衍生物时，得到了化合物90， 在确定了90结构的基础上，完成了HupA 8位取代类似物98的合成。98的AChE抑制活性比(-)-HupA低1000倍。