Einfluss von Dronedaron auf Infarktgröße und ventrikuläre Gen- sowie Proteinexpression in einem akuten Myokardinfarkt-Modell des Schweins

Der akute Myokardinfarkt auf Grundlage einer koronaren Herzerkrankung ist eine der haufigsten Todesursachen weltweit. Besonders altere Patienten leiden oft an mehreren kardiovaskularen Grunderkrankungen - so sind Vorhofflimmern und KHK haufige Komorbiditaten. Die pharmakologische Therapie von Vorhofflimmern bei bestehender KHK ist ein therapeutisches Problem. Dronedaron hat sich in zahlreichen klinischen Studien als wirksames Antiarrythmikum herausgestellt und zeigte zudem positive Effekte auf die Inzidenz und Sterblichkeit von akuten Myokardinfarkten (ATHENA-Studie). In verschiedenen Forschungsarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Dronedaron in der Fruhphase nach einem akuten Myokardinfarkt eine Reduktion der Infarktgrose bewirken kann. Im Gegensatz dazu scheinen Patienten mit schwerer struktureller Herzerkrankung bezuglich ischamischer Ereignisse nicht von einer Dronedarontherapie zu profitieren (PALLAS-Studie). In dieser Arbeit sollte unter Nutzung des Schweins als Modellorganismus geklart werden, ob im Langzeitverlauf vier Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt protektive Effekte Dronedarons auf die Infarktgrose und die kardiale Funktion nachgewiesen werden konnen. Desweiteren wurden mithilfe ventrikularer Gen- und Proteinexpressionsanalysen Dronedaroneffekte in gesundem Myokard, Infarktgrenze und Infarktnarbe auf molekularbiologischem Level untersucht. Fur den experimentellen Myokardinfarkt wurde mithilfe eines Ballonkatheters der rechte Ramus interventricularis anterior distal des ersten Septalastes fur 90 Minuten verschlossen. Nach 4-wochiger Infarktheilung wurden die Herzen explantiert und Gewebsproben fur die Expressionsanalysen entnommen. Die Grose der Infarktnarbe wurde an den formalinfixierten Herzen mithilfe der MRT-Bildgebung bestimmt. Genexpressionsprofile wurden mittels RNA-Microarray und anschliesender Validierung mittels RT-qPCR, Proteinexpressionsprofile mittels 2D-DIGE-Analyse und anschliesender massenspektrometrischer Proteinidentifizierung erstellt. Die Infarktgrose wurde durch die Dronedarontherapie nicht signifikant beeinflusst (Kontrolle vs. Dronedaron: 10,1 % vs. 9,2 %, n.s.). Das Schlagvolumen der dronedaronbehandelten Tiere zeigte im Gegensatz zu den Kontrolltieren vier Wochen nach Infarzierung keine signifikante Reduktion. Enddiastolisches Volumen, Ejektionsfraktion sowie Serummarker zeigten keine Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen. In den Expressionsanalysen konnten insbesondere in der Infarktgrenze Effekte der Dronedarontherapie beobachtet werden. Es kam zu einer Expressionssteigerung von TGFβ3, der TGFβ-Rezeptoren 1 und 2 sowie der TGFβ-bindenden Proteine LTBP1 und 2. Die vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zeigte sich auch in einer Expressionssteigerung matrizellularer Proteine, darunter Thrombospondin 1 und 2, Periostin und Fibronektin, sowie diverser extrazellularer Matrixproteine, v.a. Kollagen-Subtypen. Die Aktivierung des TGFβ-Signalings sowie die Expressionssteigerung TGFβ-induzierter matrizellularer Proteine in der Infarktgrenze begunstigen durch antiinflammatorische Effekte und Stimulation der Kollagensynthese die Infarktheilung sowie die Stabilisierung des Narbengewebes. Die Proteine Thrombospondin 1 und 2 verhindern zudem eine Expansion des Infarktes in gesunde Myokardareale. Desweiteren kann insbesondere Periostin die Kardiomyozytenproliferation im infarzierten Myokard stimulieren. So konnen das TGFβ-Signaling sowie matrizellulare Proteine zu einer Verbesserung der kardialen Funktionalitat nach akutem Myokardinfarkt beitragen. Es ist vorstellbar, dass Calcium-abhangige Mechanismen in Kardiomyofibroblasten die dronedaronabhangige gesteigerte Aktivierung des TGFβ-Signalings und als Folge der matrizellularen Proteine vermitteln. Die Aufrechterhaltung des Schlagvolumens des linken Ventrikels durch die Dronedarontherapie vier Wochen nach einem Myokardinfarkt spricht fur einen Erhalt der systolischen Kontraktionskraft des Herzens. Auch wenn keine signifikante Reduktion der Infarktgrose festgestellt werden konnte, deuten die gefundenen Ergebnisse auf eine protektive Wirkung von Dronedaron auf kardiale Funktionalitat und die Infarktheilung bei ansonsten gesunden Patienten hin. Bei Patienten mit bereits strukturell vorgeschadigtem Herzen beispielsweise im Sinne einer schweren Herzinsuffizienz konnte die gefundene vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zu einer Verschlechterung der Prognose fuhren, was die Ergebnisse der PALLAS-Studie erklaren konnte.