Untersuchung zur Affinität von gadoliniumhaltigen MRT-Kontrastmittel zu Aufnahme- und Effluxtransportern anhand von validierten Zellmodellen

Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Moglichkeit Transportvorgange in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifitat des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturahnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewahlt, um sie hinsichtlich ihrer Affinitat zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zahlten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg uber die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter uberexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besasen. In den durchgefuhrten Aufnahmeassays konnte ausschlieslich fur Gadofosveset eine Affinitat zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitaten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde fur den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhohte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozellulare Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikularen Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanalchen unmittelbar anschliest. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhangigkeit der Affinitat von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgefuhrt werden und sollten Gegenstand weiterfuhrender Forschungsarbeiten sein.