Aplicación de la farmacogenética a la individualización terapéutica en la leucemia linfoblástica aguda: presentación de caso clínico

Introduccion La mejoria de la supervivencia obtenida en los ultimos anos en los ninos afectados de leucemia linfoblastica aguda (LLA) se basa en la mejoria diagnostica, la estratificacion de los pacientes en grupos de riesgo, el desarrollo de protocolos cooperativos, la mejoria en el soporte y la intensificacion del tratamiento, incluyendo el trasplante de progenitores hematopoyeticos. Entre las nuevas terapias se incluyen entre otras, la evaluacion de la enfermedad residual minim a y la individualizacion del tratamiento segun la farmacogenetica. Se intenta conseguir una adecuacion de la intensidad del tratamiento y una disminucion de los efectos secundarios, contribuyendo a una mejor calidad de vida. Segun un estudio preliminar efectuado en 44 pacientes del protocolo LAL/SHOP-99, la incidencia de mutaciones en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es muy elevada, tal como refieren otros autores. La incidencia del polimorfismo C677T en estado homozigoto es del 18,2 % y la del heterozigoto del 45,5%. La incidencia del polimorfismo A1298C en estado homozigoto es del 6,8 % y la del heterozigoto del 50 %. En los homozigotos y dobles heterozigotos, se estima una actividad de la MTHFR del 30 % y en los heterozigotos del 60 %, respecto a la actividad de los individuos sin mutaciones. Caso clinico Presentamos un nino de 6 anos de edad, diagnosticado de LLA-T con clinica de fiebre, dolores oseos y diatesis hemorragica. Presentaba Hb 11,2 g/dl, leucocitos 28,9 × 10 9 /l (10% blastos) y plaquetas 14 × 10 9 /l; elevacion de uratos y de LDH y masa mediastinica. Mielograma: 90 % infiltracion blastica con caracteristicas de L2, segun FAB e inmunofenotipo de LLA-T. La citogenetica medular mostro t(4;14). No infiltracion del SNC. Inicio protocolo de LAL/SHOP-2005, con desaparicion de blastos en el aspirado medular del dia + 14 y remision al finalizar la induccion, con una ERM de 0,04 %. Presento una elevacion de transaminasas transitoria. Con la primera tanda de metotrexato a dosis de 5 g/m 2 , observamos una buena eliminacion del mismo. Tras la segunda dosis, presento una lenta eliminacion del metotrexato, desarrollando una insuficiencia renal aguda con concentraciones de creatinina maximas de 142 μmol/l (3 × N). Se aumento el aporte de liquidos y la dosis de acido folinico, iniciando carbon activado para evitar la reabsorcion por circulacion enterohepatica. Presento asi mismo una toxicidad hematologica grave, destacando neutropenia intensa que preciso administracion de CSF-G. Tardo 14 dias en alcanzar concentraciones no toxicas de metotrexato ( 2 , sin observarse toxicidad. El paciente esta en fase de mantenimiento, permaneciendo en remision completa. Conclusion Teniendo en cuenta la alta prevalencia de polimorfismos geneticos del gen de la MTHFR, que condiciona una disminucion de actividad enzimatica y la posibilidad de realizar el estudio con facilidad en nuestro medio, creemos que el estudio farmacogenetico puede ayudarnos a adecuar el tratamiento, es decir, disminuir la toxicidad manteniendo la eficacia.