La première étude d’association génome entier dans la neurofibromatose de type 1 : vers l’identification de gènes modificateurs

Introduction Bien que la neurofibromatose de type 1 (NF1) soit une maladie mendelienne a penetrance complete, son expression est extremement variable meme au sein d’une meme famille, allant de formes mineures a des phenotypes severes. Le role mineur du gene NF1  lui-meme a ete confirme par l’absence de correlation genotype-phenotype. La preuve de l’implication de modificateurs genetiques dans la variabilite d’expression de la NF1 a ete apportee par les modeles animaux et les correlations entre apparentes. Nous presentons ici les resultats de la premiere etude d’association genome entier (GWAS) realisee sur les phenotypes cliniques de la NF1. Materiel et methodes Une cohorte francaise constituee de 2002 a 2013 a inclus plus de 1500 patients atteints de NF1 selon les criteres diagnostiques du NIH et a ete genotypee avec la puce Illumina OmniExpressExome qui inclut ∼700 000 tag SNPs capturant une grande portion de la variation commune du genome humain ainsi que > 260 000 variants exoniques fonctionnels. Apres controle qualite des donnees genetiques et phenotypiques, un total de 1355 patients ont ete inclus dans la GWAS. Les tests d’association avec 14 traits cliniques de la NF1 ont ete realises avec un modele a effets mixtes, en considerant l’âge, le sexe et la nature heritee ou de novo de la mutation NF1  comme effets fixes, et en integrant la matrice genomique d’apparentement pour corriger les biais dus a la presence d’une structure de population. Resultats Les resultats de nos analyses ont permis (1) de demontrer la forte heritabilite de la plupart des traits cliniques etudies (allant de 0,24 pour les gliomes des voies optiques a 0,63 pour les nodules de Lisch), (2) de confirmer l’implication d’ANRIL dans l’apparition des neurofibromes plexiformes, (3) d’identifier de nouveaux locus significativement associes a la variabilite d’expression de la maladie, en particulier pour la presence d’une dysmorphie faciale et de neoplasie, et pour le nombre de tâches cafe au lait et de neurofibromes plexiformes. Conclusion Les resultats de cette etude contribuent a une meilleure comprehension de la base genetique de la variabilite d’expression de la NF1 et de ses mecanismes physiopathologiques sous-jacents. Elle doit etre completee par l’identification precise des nouveaux genes impliques et leurs etudes fonctionnelles dans des modeles cellulaires ad hoc par des approches de genome editing .