Conception, synthèse et évaluation de thiénoimidazolones comme ligands du récepteur GPR14 de l’Urotensine II humaine

Le laboratoire developpe un programme de recherche centre sur la conception et la synthese de nouveaux antagonistes non peptidiques du recepteur de l’Urotensine II humaine. L’Urotensine II humaine est un peptide fortement vasoconstricteur et un ligand endogene du recepteur GPR14. Peu d’antagonistes sont decrits a ce jour dans la litterature, aussi de nouveaux antagonistes plus actifs pourraient avoir des applications dans le traitement de certaines pathologies vasculaires, notamment dans l’hypertension arterielle. Le laboratoire de modelisation moleculaire a elabore un pharmacophore des antagonistes non peptidiques du recepteur GPR14 et un pharmacophore issu de la structure de l’UIIh resolue par RMN. Un criblage virtuel, realise sur la chimiotheque du CERMN et base sur ces pharmacophores, a permis la mise en evidence de la famille des thienoimidazolones comme affine pour ce recepteur avec un hit actif a 3,3 μM, le mr26207. Un travail de pharmacomodulations a ete engage a partir de ce hit dans cette famille afin d’ameliorer son affinite vis-a-vis du recepteur GPR14. La synthese chimique des nouveaux composes et les premiers resultats biologiques sont presentes. Parallelement, nous avons developpe une voie originale d’acces a des 3-aminothieno[3,2-c]pyrazoles, isosteres des thieno[2,3-d]imidazoles, en utilisant une reaction d’amination catalysee par le palladium et avons etendu cette methode a l’obtention de 3-aminoindazoles. Cette nouvelle plateforme heterocyclique thiophenique pourrait etre utilisee pour developper de nouveaux ligands du recepteur GPR14 mais aussi plus largement dans d’autres programmes de chimie medicinale.