Carcinome à cellules claires du rein : phénotype métastatique et résistance aux thérapies ciblées

Le carcinome renal a cellules claires (ccRCC) est la tumeur du rein la plus frequente. Il se caracterise par une inactivation frequente du gene suppresseur de tumeur VHL retrouvee dans 70% des tumeurs conduisant a une transcription des genes cibles du facteur de transcription HIF dont le VEGF. Il s’agit d’une tumeur agressive metastatique chez 50% des patients. Le sunitinib, un inhibiteur des recepteurs tyrosine kinase anti-angiogenique, est actuellement le plus utilise en 1ere ligne malgre 30% des patients qui progressent rapidement. L’avenement d’un nouvel anti-angiogenique ciblant MET (cabozantinib) et d’immunomodulateurs (anticorps anti-PD-1, nivolumab) rend cruciale la decouverte de facteurs predictifs de reponse au traitement. Dans une premiere partie, nous avons etudie une serie retrospective de 98 ccRCC consecutifs pour lesquels nous souhaitions etudies le statut VHL complet et le correler a l’expression de PD-L1. De plus, alors que le pronostic est different entre ccRCC metastatiques synchrones (d’emblee) et metachrones (a distance), leur phenotype n’avait jamais ete compare. Pour cela, nous avons effectue une analyse histologique des principaux facteurs pronostiques, immunohistochimique (CAIX, VEGF, PAR3, PD-1 et PD-L1) et moleculaire (statut complet VHL : deletion, mutation et methylation du promoteur) correlee a la survie specifique. Nous avons demontre que le statut VHL non-inactive (niVHL) etait associe a la presence de metastases synchrones, une composante sarcomatoide, un infiltrat lymphocytaire dense, une surexpression de VEGF, une expression de PD-L1 et a un mauvais pronostic. Nous avons aussi compare les phenotypes des ccRCC metastatiques metachrones et synchrones. Ces derniers etaient associes a une  composante sarcomatoide, une expression cytoplasmique de PAR-3, une surexpression de VEGFA, un statut niVHL et a un mauvais pronostic depuis le diagnostic des metastases. Dans une deuxieme partie, nous avons etudie une serie retrospective de 90 ccRCC metastatiques consecutifs traites par sunitinib en premiere ligne afin d’identifier des facteurs predictifs de reponse ou de resistance. Nous avons utilise les memes techniques que precedemment avec en plus le statut MET (mutation en NGS et expression en IHC). Les patients ont ete classes en resistants primaires, intermediaires et longs repondeurs en fonction de la duree de leur reponse evaluee par des criteres radiologiques (RECIST). Nous avons aussi caracterise le profil genetique de 73 ccRCC de cette serie par CGH array pour lesquels nous disposions de congelation. Les patients resistants primaires avaient plus souvent un mauvais pronostic (score de Heng), des metastases hepatiques, une infiltration de la graisse hilaire. Sur le plan cytogenetique, leurs tumeurs presentaient des alterations genetiques plus nombreuses tant au niveau des gains que des pertes. Parmi ces alterations recurrentes, etaient decrites les gains du 5p, 7p, 8q22.1-qter et la perte de la region 6q21-q25.3. Le modele de Cox multivarie mettait en evidence 4 facteurs independants : le score de Heng, des metastases hepatiques, une infiltration de la graisse hilaire et le gain du 8q qui integres dans un nomogramme pronostique avaient un c-index de 0.74 et 0.77 pour la survie sans progression et la survie globale. En conclusion, notre etude a permis d’identifier un sous-type de ccRCC avec un statut niVHL de mauvais pronostic qu’il conviendrait d’etudier de maniere plus approfondie sur le plan genomique. De plus, nous avons montre une difference de phenotype entre les ccRCC des patients metastatiques synchrones et metachrones alors que leur prise en charge est actuellement equivalente. Enfin nous avons mis en evidence un nomogramme pronostique dans les ccRCC metastatiques traites par sunitinib en 1ere line. Ce nomogramme s’il est confirme par une etude prospective plus large pourrait avoir un impact clinique important dans la selection des patients les plus a meme de beneficier des anti-angiogeniques.