Stability of Bortezomib 2.5 mg/mL in Vials and Syringes Stored at 4°C and Room Temperature (23°C)

ABSTRACT Background: Solutions of bortezomib 1.0 mg/mL for IV administration are reportedly stable for up to 42 days. Recent publications have reported that the safety profile of bortezomib is better with subcutaneous administration than with IV administration. Objective: To evaluate the stability of higher-concentration bortezomibsolutions for subcutaneous administration (i.e., 2.5 mg/mL in 0.9% sodium chloride [normal saline or NS]). Methods: On study day 0, twelve 3.5-mg vials of powdered bortezomib were each reconstituted with 1.4 mL of NS to prepare solutions with concentration 2.5 mg/mL. Half of the solutions were subsequently stored in the original vials and half were transferred to syringes. Three of each type of container were stored in the refrigerator (4°C) and the other 3 of each type were stored at room temperature (23°C). Concentration analysis and physical inspection were completed on study days 0, 1, 2, 8, 12, 14, 19, and 21. The concentration of bortezomib was determined by a validated liquid chromatographic method with ultraviolet detection. The expiry date was determined according to the time to achieve 90% of the initial concentration, based on the fastest degradation rate calculated from the 95% confidence interval of the observed degradation rate. Results: The analytical method separated degradation products from bortezomib such that the concentration was measured specifically and accurately (with absolute deviations from known concentration averaging 2.99%), with intraday and interday reproducibility averaging 1.51% and 2.51%, respectively. During the study period, all solutions were observed to retain at least 95.26% of the initial concentration in both types of containers at both temperatures. Conclusions: Bortezomib (3.5 mg in manufacturer’s vial) reconstituted with 1.4 mL NS is physically and chemically stable for up to 21 days at 4°C or 23°C when stored in either the manufacturer’s original glass vial or a syringe. Subcutaneous injection of bortezomib represents a change in practice, and there is a potential safety concern if a solution of the increased concentration used for subcutaneous administration (2.5 mg/mL) is inadvertently used to prepare a dose intended for IV administration. Therefore, it is recommended that sites switching to subcutaneous administration of bortezomib eliminate 1.0 mg/mL IV solutions altogether or institute substantial barriers to prevent IV administration of the higher concentration of bortezomib. RESUME Contexte : Les solutions de bortezomib de 1,0 mg/mL pour administration intraveineuse sont jugees stables pour une periode allant jusqu’a 42 jours. Des publications recentes indiquent que le profil d’innocuite du bortezomib est meilleur par administration sous-cutanee que par administration intraveineuse. Objectif : Evaluer la stabilite de solutions de bortezomib a concentration plus elevee pour l’administration sous-cutanee (c.-a-d., 2,5 mg/mL dans du chlorure de sodium a 0,9 % [solution physiologique salee ou SP]) Methodes : Au jour 0 de l’etude, on a reconstitue douze fioles de 3,5 mgde bortezomib sous forme de poudre avec 1,4 mL de SP par fiole afin d’obtenir des solutions d’une concentration de 2,5 mg/mL. La moitie de ces solutions a ensuite ete entreposee dans les fioles d’origine et l’autre moitie a ete placee dans des seringues. Trois seringues et trois fioles ont ete entreposees au refrigerateur (4 °C) alors que trois fioles et trois seringues ont ete entreposees a la temperature ambiante (23 °C). Une analyse de la concentration ainsi qu’une inspection physique ont ete effectuees aux jours 0, 1, 2, 8, 12, 14, 19 et 21 de l’etude. La concentration de bortezomib a ete determinee a l’aide d’une epreuve validee par chromatographie liquid avec detection ultraviolette. La duree de conservation a ete etablie en fonction du temps necessaire pour atteindre 90 % de la concentration initiale, selon le taux de degradation le plus rapide calcule grâce a l’intervalle de confiance a 95 % du taux de degradation observe. Resultats : La methode analytique a separe le bortezomib de ses produits de degradation de maniere que la concentration a ete mesuree de facon specifique et precise (l’ecart absolu par rapport a la concentration connue etait en moyenne de 2,99 %), avec une reproductibilite moyenne intrajournaliere et interjournaliere respectivement de 1.51 % et de 2.51 %. Pendant l’etude, toutes les solutions conservaient au moins 95,26 % de la concentration initiale aux deux temperatures dans les fioles et les seringues. Conclusions : La solution obtenue a partir de la reconstitution du contenu d’une fiole de 3,5 mg de bortezomib (fiole du fabricant) avec 1,4 mL de SP est physiquement et chimiquement stable pendant une periode allant jusqu’a 21 jours a des temperatures de 4 °C ou 23 °C lorsqu’elle est entreposee dans la fiole de verre d’origine du fabricant ou dans une seringue. L’injection sous-cutanee de bortezomib represente un changement dans la pratique. Une inquietude demeure a propos d’un risque possible pour la securite des patients si une solution a concentration plus elevee (2,5 mg/mL), destinee a l’administration sous-cutanee, est utilisee par megarde pour la preparation d’une dose a administrer par voie intraveineuse. Il est donc recommande que les etablissements qui se tournent vers l’administration sous-cutanee de bortezomib eliminent toutes les solutions de 1,0 mg/mL destinees a l’administration intraveineuse ou qu’ils mettent en place des obstacles importants pour eviter l'administration intraveineuse de solutions de bortezomib a concentration elevee.