Behavioural analysis of mouse mutants with altered neuronal and glial genes

Im ersten Teil dieser Doktorarbeit beabsichtigte meine Arbeit, die funktionelle Beteiligung des CB1 Rezeptors, einer Hauptkomponente des neuronalen Endocannabinoid-Systems (ECS), an der Ausbildung von verschiedenen Verhaltensphanotypen mit Hilfe von konditionalen Mausmutanten, denen der CB1 Rezeptor auf verschiedenen neuronalen Unterpopulationen fehlt, aufzuschlusseln und zu untersuchen. Verschiedene Verhaltensmodelle wurden hierzu getestet. Dabei lag der Fokus dieser Arbeit auf der CB1f/f;D1-Cre Mauslinie, welche der CB1 Rezeptor auf den D1 Rezeptor exprimierenden Neuronen des Striatums fehlt. Ich konnte zeigen, dass der Verlust des CB1 Rezeptors auf diesen Neuronen keinen Einfluss auf basale neurologische Funktionen, Gewicht, Bewegung, Exploration, Sozialverhalten, Angst und Stressbewaltigung der Tiere hat, jedoch eine Beteiligung an der Entwicklung von Suchtverhalten gegeben ist. Bei Betrachtung des Kokain-induzierten Suchtverhaltens zeigten die konditionalen Mausmutanten eine reduzierte Suchtanfalligkeit sowohl im Vergleich zu Tieren mit einem totalen CB1 Rezeptor Verlust in allen Korperzellen, als auch zu genetisch unveranderten Kontrollmausen beider Linien.rnDes Weiteren zeigen die Ergebnisse dieser Studie eine grose, aber gegensatzliche Beteiligung des ECS bei der Regulation von Exploration in Abhangigkeit des Verlustes des CB1 Rezeptors auf GABAergen Neuronen des Vorderhirns und kortikalen glutamatergen Neuronen, jedoch nicht auf striatalen Neuronen alleine. Zusatzlich war ich in der Lage, die Wichtigkeit des genetischen Hintergrunds von Mauslinien nicht nur auf die Ausbildung von spezifischen Verhaltensphanotypen, sondern auch auf die Genexpression zu zeigen.rnIn dem zweiten Teil dieser Arbeit, in dem ich mich auf die Funktion von Gliazellen konzentrierte, wurden ebenfalls Mausmutanten in verschiedenen Verhaltensmodellen getestet. Ein genetisches Ausloschen des NG2 Glykoproteins in Gliazellen sorgt in den Knock-out Mausen fur ein schlechteres Horvermogen und ein reduziertes Depressionsverhalten im Vergleich zu ihren Wildtyp-Kontrollmausen. Interessanterweise zeigten diese Tiere auch eine reduzierte Empfanglichkeit bei chemisch induzierten epileptischen Krampfen, was eine Rolle des NG2 Glykoproteins bei der Kontrolle der glutamatergen Homoostase vorschlagt, die wahrscheinlich durch Strukturanderungen der Neuron-Glia-Synapse verursacht wird. rn%%%%In the first part of this thesis, my work aimed at dissecting and exploring the functional involvement of the CB1 receptor, a major component of the neuronal endocannabinoid system (ECS), in various aspects of behaviour by using conditional mouse mutants lacking the CB1 receptor on different neuronal subpopulations. Different behavioural models were tested. I focused on the CB1f/f;D1-Cre mouse line, which lacks the CB1 receptor in dopamine D1 receptor-expressing neurons of the striatum. I showed that the loss of the CB1 receptor on these neurons did not affect basal neurological functions, weight, movement, exploration, social behaviour, anxiety and stress coping of…