Les thrombopénies héréditaires rares : implications des gènes ETV6, ITGA2B, ITGB3

L’identification des genes impliques dans les thrombopenies apporte des elements importants pour la comprehension des voies de regulation de la production et des fonctions des plaquettes voire de l’hematopoiese. Notre laboratoire a developpe une strategie d’identification de genes a l’origine de thrombopenies sans hypothese a priori par sequencage d’exomes. Cette strategie a permis de mettre en evidence des mutations touchant les genes ETV6, ITGA2B et ITGB3.Les thrombopenies a volume plaquettaire normal sont particulierement importantes a detecter en raison d’un risque d’evolution vers une pathologie onco-hematologique. L’origine genetique de cette categorie de thrombopenie s’est pendant longtemps limitee aux mutations du gene runx1. Le travail que j’ai effectue au cours de ma these a contribue a impliquer le gene etv6 dans ce groupe de thrombopenies.Concernant le gene etv6 6 familles ont presente des mutations pathogenes. Toutes ces mutations sont a l’origine d’une perte de l’activite repressive du gene et un nombre eleve de cellules CD34+ circulant dans le sang revelant le role d’ETV6 dans la predisposition onco-hematologique. De plus la megacaryopoiese presente deux principales anomalies. Elles associent une augmentation du nombre de colonies progeniteurs megacaryocytaires a une formation de proplaquettes reduites. Concernant les genes itga2b et itgb3 3 familles ont ete etudiees.Des defauts quantitatifs ou qualitatifs du recepteur αIIbβ3 conduisant a sa perte de fonction se retrouvent dans la thrombasthenie de Glanzmann (GT) caracterisee par une thrombopathie mais un nombre de plaquettes et une morphologie normale.