Double randomisation séquentielle. Peut-on encore interpréter les résultats de la première randomisation ?

Introduction La randomisation en plan factoriel permet de repondre a deux questions (R1 et R2) sur un seul echantillon de patients (pts), ce qui peut etre interessant en particulier dans les pathologies rares. La randomisation est classiquement une randomisation simultanee pour R1 et R2 en quatre groupes de traitement (tt). Dans certaines situations, les deux questions ne se posent pas de facon simultanee, par exemple quand il s’agit de comparer deux tts neo-adjuvants, puis deux types de tts locaux. Comme pour un plan factoriel habituel, on connait le potentiel probleme d’interaction entre l’effet des deux tts evalues et de l’impact possible sur la puissance si l’on ne prend pas en compte la double randomisation dans le calcul du nombre de sujets necessaires. Mais qu’en est-il de l’effet de R2 sur l’interpretation de R1, en particulier si l’eligibilite pour R2 est conditionnee par la reponse a R1 ? Methodes Nous avons realise une etude de simulations considerant deux randomisations sequentielles, R1 (tt experimental E1 versus controle C1) au temps t1 et R2 (E2 versus C2) a t2, R2 etant stratifiee sur le bras de tt R1. Les deux randomisations evaluent des tts visant a reduire le risque d’evenement et le critere de jugement est un critere de jugement censure, S, identique pour R1 et R2. Les pts sans evenement en t2 sont potentiellement eligibles pour R2, en considerant de plus un eventuel taux de non-randomisation, SF, parmi les sujets eligibles. Pour commencer, le nombre de pts inclus dans R1, N, a ete calcule en ignorant R2 : N = 275 pour assurer une puissance de 80 % pour un Hazard Ratio HR = 0,60, en supposant une fonction de survie exponentielle, avec S(1 an) = 80 %, alpha 5 % bilateral, recrutement = 100 pts/an et suivi jusqu’a la fin de l’etude, deux ans apres l’inclusion du dernier pt. Ce design de double randomisation sequentielle a ete compare a une planification ou l’attribution de E2 versus C2 serait laissee au choix de l’investigateur, la probabilite de recevoir E2 variant selon le tt alloue par R1, p(E2|E1)  p(E2|C1). Les scenarios etudies faisaient varier l’effet de R1 (HR1) et de R2 (HR2), le moment de randomisation R2 (t2), le taux SF et N. Nous avons suppose l’absence d’interaction entre R1 et R2. L’effet de R1 a ete estime soit en ignorant R2 (analyse brute), soit en stratifiant sur R2 (E2, C2, ou non randomise R2). Resultats Comme attendu, la puissance diminue quand l’effet de R2 augmente de par la diminution du nombre d’evenements si E2 est plus efficace que C2. Ceci s’accentue si tous les pts eligibles participent a R2 (SF = 0) et si R2 est plus precoce. Cette perte de puissance peut etre compensee par une augmentation de la taille de l’echantillon comme dans un plan factoriel classique. L’analyse stratifiee sur R2 conduit a sous-estimer l’effet de R1. Le biais de l’analyse stratifiee est maximal si SF = 0, meme en l’absence d’effet de R2 (HR2 = 1) de par l’exclusion de la strate des pts presentant un evenement avant t2. Ce biais diminue si le taux de non-randomisation augmente et si R2 est plus precoce. A l’inverse de l’analyse stratifiee, l’analyse brute de R1 conduit a une analyse non biaisee quel que soit le scenario considere. Ceci contraste avec une planification ou le choix de E2 est laisse libre, conduisant a surestimer l’effet de R1 si p(E2|E1) > p(E2|C1) et HR2  Conclusion Une double randomisation sequentielle peut etre recommandee sans risque de biais, contrairement a une attribution libre et non controlee de traitements dans la prise en charge ulterieure.