Efficacité et tolérance du traitement combinant rituximab et belimumab au cours de la thrombopénie immunologique persistante et chronique de l’adulte : résultats d’un essai de phase IIb

Introduction Il a ete montre que la depletion lymphocytaire B apres traitement par anti-CD20 (Rituximab, RTX) favorisait l’emergence d’une population de plasmocytes a longue duree de vie (LLPC) dans la rate des patients avec une thrombopenie immunologique (PTI) non repondeurs au RTX. Des experiences menees chez la souris suggerent que combiner un anticorps monoclonal anti-BAFF au traitement anti-CD20 pourrait prevenir l’emergence de ces LLPC dans la rate. Nous rapportons les resultats d’une etude pilote combinant RTX et belimumab dans le PTI persistant ou chronique de l’adulte afin d’evaluer la tolerance et l’efficacite de cette association dont les donnees experimentales suggerent qu’elle pourrait etre plus efficace que l’administration du RTX seul au cours du PTI ( NCT03154385 ). Patients et methodes Nous avons realise une etude prospective monocentrique de phase IIb testant 2 injections de RTX (1 g a J0 et J15) associees a 5 injections de belimumab (10 mg/kg a J2, J17, S4, S8 et S12) chez 15 patients adultes atteints de PTI primaire (defini selon les normes internationales) persistant ou chronique et ayant des plaquettes  30 g/L) a 1 an. La reponse complete (RC) etait definie par un chiffre de plaquettes > a 100 g/L. Resultats Quinze patients (12 femmes et 3 hommes) ont ete inclus avec un âge median de 50 ans [20–70], 9 avec un PTI persistant (60 %) et 6 (40 %) avec un PTI chronique. Tous sauf un avaient des manifestations hemorragiques le mois precedent l’inclusion avec un nadir de plaquettes median de 16 g/L [3–28], tous avaient recus des corticoides et/ou des IgIV en premiere ligne, et 10 au moins une seconde ligne de traitement. Treize patients (86,7 %) etaient en reponse a 12 semaines (S12), dont 9 (60 %) en reponse complete. Parmi les 2 patients non repondeurs initialement, le recours aux agonistes du R-TPO avait ete necessaire chez un patient a S6, l’autre patiente n’avait pas necessite de traitement avant S42. Parmi les repondeurs a S12, un patient avait rechute a S30 avec des manifestations hemorragiques. A la semaine 52, 12 patients (80 %) etaient en reponse globale, incluant 10 patients (66,7 %) avec une reponse complete. Au total, 31 effets indesirables ont ete rapportes, dont 5 reactions transitoires mineures en dehors d’une maladie serique lors de la deuxieme perfusion de RTX resolutive en 48 heures, et 8 possiblement en lien avec le traitement (infections mineures). Aucune infection severe ni aucune hypogammaglobulinemie severe n’etaient rapportees, mais on notait une diminution significative des concentrations d’IgG et d’IgM seriques. Un patient avait presente une hypogammaglobulinemie transitoire moderee predominant sur les IgG (4,7 g/L) a S12, se normalisant a S24. Un patient avait un titre d’IgM  Conclusion En conclusion, l’association du belimumab au rituximab permet d’obtenir 80 % de reponse a 1 an, ce qui compare a des donnees historiques apparait superieur au pourcentage de reponse obtenu avec le rituximab seul (taux de reponse de 40 % a 1 an dans la cohorte prospective francaise ayant inclus 248 patients [Deshayes etal, Am J Hematol, 2019]). Ce resultat suggere que bloquer BAFF a un impact sur les plasmocytes spleniques auto-reactifs et renforce l’efficacite du rituximab. La tolerance de cette association apparait excellente et n’expose pas a une hypogammaglobulinemie symptomatique. A la vue de ces resultats tres encourageants, une etude prospective controlee visant a comparer le rituximab seul avec l’association au belimumab est en cours de mise en place.