Verringerung der Virulenz von multiresistentem Staphylococcus aureus mithilfe eines chemischen Disruptors des ClpX‐Chaperon‐Komplexes

Die ClpXP-Protease von Staphylococcus aureus ist ein wichtiger Regulator der Zellhomoostase und Virulenz. Mithilfe eines Hochdurchsatz-Screenings gegen den ClpXP-Komplex wurde ein spezifischer Inhibitor des ClpX-Chaperons identifiziert, der den oligomeren Zustand zerstort. Die Synthese von 34 Derivaten offenbarte, dass das molekulare Grundgerust nur eingeschrankte Veranderungen ermoglicht und nur geringe Anderungen toleriert werden. Eine Analyse der aktivsten Verbindungen zeigte eine starke Verringerung der Toxinproduktion von S. aureus, die durch eine masgeschneiderte, MS-basierte Assayplattform quantifiziert wurde. Transkriptom- und Gesamtproteomstudien bestatigten die globale Virulenzreduktion und enthullten eine charakteristische Signatur der Proteinexpression in mit Substanz behandelten Zellen. Obwohl diese Signatur teilweise mit dem Muster der ClpX-Deletionszellen ubereinstimmte, wurde eine weitere Verringerung der Toxine beobachtet, was zu der vielversprechenden Moglichkeit fuhrt, dass weitere Virulenzpfade direkt oder indirekt von der niedermolekularen Verbindung adressiert werden konnten.