Exploration de l’impact de l’exposition chronique et faibles doses de facteurs environnementaux sur les cellules pré-cancéreuses mammaires MCF10AT1

Les facteurs environnementaux que sont le Bisphenol A (BPA), un perturbateur endocrinien, et le Benzo[a]pyrene (B[a]P), un agent genotoxique, representent un veritable enjeu parmi les facteurs de risques du cancer du sein associes a l'exposition environnementale. Nos objectifs sont d'explorer l'impact d'une exposition chronique a de faibles doses (10-10 M) de BPA et/ou de B[a]P sur l'agressivite de la lignee cellulaire pre-cancereuse mammaire MCF10AT1 (immortelle, transformee, ER-, PR-, HER2-). Les buts principaux sont : (i) d'explorer si la combinaison de deux molecules possedant deux mecanismes d'action distincts conduit a un effet potentialise par rapport a l'exposition aux molecules seules ; (ii) d'identifier et de prevenir les mecanismes moleculaires et cellulaires associes a cette exposition multiple. Nos resultats demontrent que l'exposition chronique des MCF10AT1 a de faibles doses de BPA et/ou de B[a]P induit un phenotype cellulaire agressif de facon temps-dependant, avec un effet potentialise pour la combinaison BPA+B[a]P, comparee aux molecules seules. Le phenotype observe est un phenotype acquis, car toujours present 30 jours post-exposition. Nous avons egalement determine dans les cellules MCF10AT1 la presence et la fonctionnalite de deux recepteurs : le recepteur Aryl hydrocarbon (AhR) liant le B[a]P et le recepteur couple a la proteine G (GPER1/GPR30) liant le BPA. D'un point de vue mecanistique, ces deux recepteurs sont impliques dans le phenotype cellulaire agressif BPA et/ou B[a]P-dependant, et notre travail revele un nouveau cross-talk fonctionnel entre ces deux recepteurs. L'inhibition in vitro d'AhR et de GPR30 (inhibiteurs chimiques ou siRNA) permet de bloquer les effets deleteres de l'exposition chronique au BPA et/ou au B[a]P. Enfin, l'analyse retrospective de tumeurs primitives du sein ER-negatives demontre que la signature moleculaire GPR30/AhR possede une valeur de mauvais pronostic, alors que l'expression de GPR30 ou d'AhR n'en possede pas. L'ensemble de ces resultats souligne donc le role particulier que joue la presence concomitante d'AhR et de GPR30 dans des cellules precancereuses/cancereuses mammaires. En conclusion, nos resultats permettent d'identifier des cibles potentielles pour le developpement de nouvelles strategies preventives capables de bloquer la carcinogenese mammaire due a l'exposition chronique au BPA et/ou B[a]P, et d'envisager des nouveaux biomarqueurs de cette exposition environnementale