Cycloaddition 1,3-dipolaire intramoléculaire impliquant l'oxyde de nitrile et l'azoture comme dipôles et des 2-vinyloxazolidines dérivés de la noréphédrine

L'utilisation de la reaction de cycloaddition 1,3-dipolaire permet la formation d'heterocycles hautement fonctionnalises. L'etude de cette reaction de maniere intramoleculaire permet la formation de centres chiraux avec une excellente selectivite. Un alcaloide naturel, la norephedrine, est utilise comme gabarit chiral de depart pour l'insertion des groupements dipole et dipolarophile necessaires a la cyloaddition. L'adaptation d'une procedure developpee par Roche Products LTD pour la formation d'un amide par l'addition d'un chlorure d'halogeno-alcanoyle sur l'amine de la norephedrine a permis l'obtention d'amides pures sans le besoin de purification chromatographique. La condensation de ces N-alcanoylhalogenures avec un derive acetal de l'acroleine entraine la formation d'une 2-vinyloxazolidine. L'optimisation des parametres reactionnels a permis un controle parfait de la stereochimie cree au nouveau centre chiral en C-2 (et la minimisation des produits secondaires formes). L'insertion de la fonction nitro necessaire pour la cycloaddition intramoleculaire vers les isoxazolines a necessite deux innovations differentes. Le passage par des intermediaires iodes est preferable pour l'insertion des fonctions NO₂ et cette substitution a ete optimisee afin de maximiser le ratio nitro/nitrite grâce a l'ajout de phloroglucinol. L'activation de derives nitro portes par des chaines alkyles de longueur variables (nombre de carbones: 4 a 6) par la methode de Mukaiyama a produit les cycloadduits isoxazolines. Toutefois, la longueur de la chaine a un impact majeur sur la selectivite de l'anneau 2-isoxazoline issu de la reaction. La cycloaddition a partir du derive nitrobutanoyle a forme un produit de regiochimie disubstitue 3,4, ce qui est inverse a la theorie des orbitales moleculaires pour les alcenes mono-substitues qui produisent generalement des isoxazolines substitues en 3,5 et d'une stereochimie R* pour le centre chiral forme. Par contre, le derive nitropentanoyle forme un cycloadduit ayant une stereochimie opposee S* tout en conservant la regiochimie du derive precedent. L'activation du derive nitrohexanoyle, a donne une isoxazoline de regiochimie normale disubstitue en 3,5 grâce a sa chaine laterale plus longue qui permet la fixation de l'oxygene de l'oxyde de nitrile intermediaire sur le carbone interne de la fonction alcene. La stereochimie de ce cycloadduit est R*. L'etude de la longueur de la chaine a donc montre dans un premier temps, une inversion de stereochimie et ensuite une inversion de regiochimie. L'autre partie du projet consiste en l'utilisation d'une fonction azoture pour la cycloaddition menant aux triazolines. L'insertion de l'ion N₃‾ est aussi amelioree par la formation d'intermediaires iodes et la cycloaddition necessite un chauffage dependant du derive. Les especes triazolines de regiochimie normale 3,4 et de stereochimie specifique R* ont ete generees. D'ailleurs, la stabilite des triazolines varie beaucoup et certaines d'entre elles doivent etre utilisees sans purification. Leur activation subsequente en conditions acides pour entrainer l'attaque d'un nucleophile sur le methylene de la triazoline conduit a des derives amino-fonctionnalises chiraux sans affecter le centre chiral adjacent. Ces derniers derives ont ete caracterises rigoureusement par des methodes spectroscopiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLES DE L’AUTEUR : Isoxazolines, Cycloaddition 1,3-dipolaire, Intramoleculaire, Triazolines.