Stratégies thérapeutiques des maladies à prions

Les maladies a prions sont des maladies neurodegeneratives qui touchent l'homme et l'animal, et dont l'issue est fatale. Ces maladies sont provoquees par l'accumulation dans le cerveau de la PrPSc, l'isoforme mal repliee de la proteine prion cellulaire. L'apparition de nouveaux risques de transmission de ces maladies et l'absence de traitement efficace, nous ont incite a explorer de nouvelles strategies et cibles therapeutiques. Nous avons developpe deux approches therapeutiques innovantes. La premiere a consister a rechercher des molecules capables de pieger les formes preamyloides de la PrPSc (dimeres et trimeres), decrites comme elements essentiels du cycle de replication des prions. Une technique de criblage de drogues in silico et in cellulo nous a permis de mettre en evidence des composes thienyl pyrimidiques et thienyl azines capables d'oligomeriser specifiquement la PrPSc. Ces oligomeres de PrPSc reduisent l'infectiosite des prions in vivo, soulignant le potentiel therapeutique de ces composes. Notre deuxieme strategie est une strategie de therapie genique utilisant les proprietes dominantes negatives de certains polymorphismes de la proteine prion, comme les mutants Q218K et Q167R. Notre objectif a ete d'evaluer le potentiel therapeutique de vecteurs lentiviraux portant les mutants PrPQ218K et PrPQ167R, chez des souris au stade tardif de la maladie. Nous avons reussi a prolonger significativement la duree de vie des souris de 20% grâce a 2 injections chroniques de vecteurs lentiviraux portant le mutant PrPQ167R. Nos resultats ouvre la voie sur de nouvelles perspespectives therapeutiques pour les maladies a prions et autres maladies neurodegeneratives