Nuevas modalidades de inmunoprofilaxis en trasplante: Inhibidores del proteosoma

El trasplante alogenico de progenitores hematopoyeticos es una opcion potencialmente curativa para numerosos pacientes con hemopatias malignas debido principalmente al regimen de acondicionamiento y al efecto injerto contra leucemia/tumor (EICL) mediado por las celulas inmunes del donante. Sin embargo, la enfermedad injerto contra receptor (EICR) continua siendo la principal causa de morbimortalidad tras el trasplante. De hecho, hoy en dia aun no disponemos de ningun procedimiento que separe EICL de EICR. En este sentido, la deplecion de linfocitos del donante T es una estrategia prometedora pero al mismo tiempo no selectiva, que, si bien puede proteger de la EICR, implica un mayor riesgo de recaida y de infecciones graves. Basandonos en los resultados de estudios preclinicos realizados por nuestro grupo en los que demostramos que, bortezomib, inhibidor del proteosoma empleado actualmente en el tratamiento del mieloma multiple, era capaz de provocar un efecto proapoptotico muy selectivo frente a linfocitos alorreactivos, preservando la viabilidad de los linfocitos en reposo, desarrollamos un procedimiento que permitiese generar un producto consistente en linfocitos alodeplecionados que mantuvieran el efecto antitumoral del inoculo y su reactividad frente a patogenos en el contexto del trasplante hematopoyetico. Para ello, observamos en el cultivo mixto que la activacion optima de linfocitos T alorreactivos se producia con una proporcion 3:1 de linfocitos respondedores : celulas estimuladoras y que la deplecion de linfocitos T dentro de las celulas estimuladoras aumentaba la capacidad de estimular la activacion linfocitaria en la fraccion respondedora. Ademas, testamos distintas concentraciones de bortezomib concluyendo que para generar la maxima alodeplecion, esta debia estar entre 10 y 12 nM. Dado el numero creciente de trasplantes con ciclofosfamida postrasplante como profilaxis de EICR, testamos la adicion de ciclofosfamida a bortezomib in vitro, pero no se observo efecto sinergico. Por otro lado, llevamos a cabo un ensayo clinico con el fin de evaluar in vivo el efecto sinergico in vitro, ya reportado por nuestro grupo, de bortezomib y sirolimus en la prevencion de la EICR. Para ello, incluimos 25 pacientes (23 con diagnostico de mieloma multiple y 2 leucemias de celulas plasmaticas) que se sometieron a trasplante alogenico con acondicionamiento de intensidad reducida destacando que, a pesar de que unicamente 7 se trasplantaron en remision completa, habiendo pacientes con hasta 8 lineas previas de tratamiento, comprobamos que a dia +100, 14 estaban en remision completa (67%), 1 en muy buena respuesta parcial (4%) y 4 (19%) en respuesta parcial. Ademas, con una mediana de seguimiento de 21.3 meses, la supervivencia global a 2 anos era del 60% y la supervivencia libre de enfermedad del 24%, datos muy relevantes teniendo en cuenta el subgrupo de pacientes de pronostico pobre incluido. Pudimos comprobar que la combinacion de bortezomib/rapamicina/tacrolimus es segura y eficaz como profilaxis de EICR. A diferencia de la mayoria de estudios reportados, el ensayo se acompano de un estudio biologico minucioso en el que se pudieron encontrar diferencias significativas en relacion con un grupo de sujetos sanos en el porcentaje de CDs plasmocitoides y de linfocitos B, inversion del ratio CD4/CD8, alteracion en el repertorio de celulas NK bright y weak asi como alteracion en la distribucion de naive/memoria/efector.