Toxidermies sévères sous vémurafénib et cobimétinib

Introduction Les therapies ciblees permettent d’ameliorer la survie au stade de melanome avance. L’association cobimetinib et vemurafenib est recommandee en traitement de premiere ligne de melanome non resecable ou metastatique BRAF mute V600. L’AMM du cobimetinib a ete obtenue en novembre 2015. Ces molecules sont bien tolerees mais peuvent induire une toxicite dermatologique severe. Nous rapportons 2 observations de toxidermie severe sous vemurafenib–cobimetinib. Observations Le 1 er patient, âge de 61 ans, presentait un melanome dorsal, BRAF mute, multimetastatique. En 1 re ligne, sous vemurafenib etait apparu un rash generalise de grade 3 entrainant son arret. Apres 4 cures de pembrolizumab, l’evolution etait defavorable avec progression metastatique. En situation d’impasse therapeutique et apres decision en RCP, le traitement par vemurafenib demi-dose associe au cobimetinib etait repris. A J5, le patient presentait une eruption maculopapuleuse du tronc avec zones decollables en peau lesee touchant 5 % de la surface corporelle, des erosions de la muqueuse buccale et genitale (Fig. 1). Le diagnostic de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) etait retenu avec arret immediat des traitements permettant une evolution cutaneomuqueuse favorable. La 2 e patiente, âgee de 43 ans, etait suivie pour un melanome rectal multimetastatique, BRAF mute. Elle avait recu 6 cures de pembrolizumab en 1 re ligne. Devant l’evolutivite de la maladie, une 2 e ligne par vemurafenib–cobimetinib etait debutee. A J8, la patiente presentait un rash maculopapuleux diffus avec hyperthermie puis une defaillance cardiaque severe (Fig. 2). Il existait une hyperleucocytose a neutrophiles sans eosinophilie, une insuffisance renale aigue, une hypertriglyceridemie et une cytolyse hepatique. Le diagnostic retenu etait celui de DRESS avec atteinte renale, hepatique, cardiaque, pulmonaire associe a un syndrome d’activation macrophagique. Une amelioration clinicobiologique etait constatee grâce a l’arret des therapies ciblees et une corticotherapie systemique. Discussion La survenue de rash sous therapie ciblee est peu severe dans trois-quarts des cas. Dans la litterature, il est decrit 3 observations de DRESS et 6 necrolyses epidermiques toxiques sous vemurafenib seul. Aucun cas de toxidermie grave n’a ete decrit sous cobimetinib ou en association avec vemurafenib. Le delai d’apparition du DRESS chez notre patiente est inhabituel (8 jours) mais decrit aussi dans la litterature. Dans nos 2 observations, et au vu des donnees, le vemurafenib semble etre le plus imputable au developpement de toxidermie severe, sans qu’on puisse exclure l’implication du cobimetinib. Conclusion Il s’agit d’une premiere observation de DRESS et de SSJ sous association vemurafenib–cobimetinib. Il est necessaire, des l’introduction du traitement, de surveiller l’apparition d’un rash cutane et de rechercher des signes de toxidermie grave sans se contenter d’une simple gradation de l’eruption.