Rôles du stress du réticulum endoplasmique et de Bax Inhibitor-1 dans les complications hépatiques liées à l’obésité

La pandemie de l'obesite entraine une augmentation de la prevalence des maladies chroniques du foie ou steatopathies metaboliques (NAFLD). Le spectre des NAFLD va de la steatose caracterisee par une accumulation de lipides dans le foie a la steatohepatite (NASH) associant une inflammation, de la mort hepatocytaire et de la fibrose. Lors de l'obesite, l'elevation de signaux de dangers metaboliques perturbe les fonctions du reticulum endoplasmique (RE) essentielles pour l’homeostasie cellulaire. Les perturbations sont transmises par 3 senseurs : IRE1α, ATF6 et PERK pour activer une reponse adaptative. Si ce stress est severe ou devient chronique, la cellule enclenchera une reponse terminale apoptotique. La proteine Bax Inhibitor-1 (BI-1) pourrait jouer un role hepatoprotecteur en inhibant l’hyperactivation de la voie de signalisation IRE1α.En combinant des etudes chez l’homme et dans des modeles animaux, l’objectif de cette etude etait de mieux caracteriser l'activation chronique du stress du RE dans les NAFLD. Ce travail a emis l’hypothese qu’une deficience en BI-1 entrainerait l’activation soutenue de la voie IRE1α qui serait responsable de la transition de la steatose a la NASH. Cette etude s'interesse au dialogue potentiel entre le stress du RE et l’activation de l'inflammasome NLRP3, qui induit la secretion des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-18) grâce aux caspases pro-inflammatoires (caspase-1, caspase-4/11). L’utilisation d’un inhibiteur global du stress du RE ou des inhibiteurs pharmacologiques specifiques a la voie IRE1α ameliorerait les caracteristiques pathophysiologiques de la NASH et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives therapeutiques.