Etude de la voie de signalisation wnt/frizzled/calcium non canonique dans les lal-t

2018 
Les leucemies aigues lymphobastiques (LAL) representent un tiers des leucemies et constituent le cancer pediatrique le plus frequent chez l’enfant. Les LAL de type T (LAL-T)sont caracterisees par l’expansion anormale de progeniteurs de lymphocytes T. Aujourd’hui,la reponse curative aux traitements est proche de 80% chez l’enfant et 50% chez l’adulte. La rechute reste donc frequente et souvent de mauvais pronostic. Pour ces raisons,l’identification de nouvelles voies de signalisation en vue de developper de nouvelles strategies therapeutiques est cruciale afin d’ameliorer le traitement des LAL-T.Les resultats precedents du laboratoire ont revele l’activation soutenue de la voie calcineurine (Cn)/NFAT dans des echantillons humains de lymphomes et de LAL, ainsi que dans des modeles murins de ces pathologies. Le laboratoire a ensuite montre que Cn est intrinsequement requise pour la capacite des cellules leucemiques de LAL-T a propager la maladie (activite LIC « Leukemia Initiating Cells ») dans un modele murin de LAL-T induit parun allele active de NOTCH1 (ICN1). Puisque l’inhibition pharmacologique de Cn induit de nombreux effets secondaires, la recherche de cibles therapeutiques en aval de Cn constitue un axe de recherche important. J’ai participe a une etude du laboratoire montrant que l’expression a la surface cellulaire de CXCR4 est regulee par Cn et requise pour la migration des cellules de LAL-T, mais non suffisante pour retablir le potentiel de re-initiation suggerant que d’autres effecteurs doivent etre impliques dans cette activite.Les facteurs de transcription NFAT (NFAT1, NFAT2 et NFAT4) sont des effecteurs importants de Cn en reponse a la signalisation calcique lors du developpement des thymocytes, mais egalement dans les lymphocytes T. L’essentiel de ce travail de these a utilise des LAL-T induites par ICN1 dans lesquelles l’inactivation genique des trois facteurs NFAT par recombinaison homologue. Nous avons ainsi montre que (i) les facteurs NFAT sont requis en aval de Cn pour le potentiel LIC des LAL-T-ICN1 in vivo, (ii) leur inactivation altere la survie, la proliferation et la migration des cellules de LAL-T in vitro, (iii) NFAT1,NFAT2 et NFAT4 ont une fonction largement redondante dans les LAL-T. Nous avons egalement par une approche transcriptomique identifie deux genes dont l’expression estsous controle des facteurs NFAT et impliques dans la regulation de la survie et de la proliferation des LAL-T in vitro : CDKN1A et MAFB.Tout comme la voie Cn/NFAT, les CaMKs sont des proteines kinases activees en aval de la signalisation calcique dans les lymphocytes T. Nous avons montre par une approche pharmacologique que l’inhibition des CaMKs dans les LAL-T-ICN1 in vitro altere la survie etla proliferation des cellules leucemiques. L’inhibition specifique par une approche d’ARN interference de deux isoenzymes CaMKIIγ et CaMKIIδ suggerent que ces proteines jouent dans le maintien des cellules leucemiques in vitro.
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