Genetica da proteina de transferencia dos esteres de colesterol (CETP) na hiperalfalipoproteinemia e sua relação com a aterosclerose

Em inumeros estudos prospectivos observa-se uma associacao inversa entre a concentracao da lipoproteina de alta densidade (HDL) e risco de doenca arterial coronariana (DAC). Uma das propriedades antiaterogenicas da HDL e sua participacao no transporte reverso de colesterol (TRC). A proteina de transferencia dos esteres de colesterol (CETP) promove a troca de esteres de colesterol (EC) e triacilglicerol (TAG) entre HDL e outras lipoproteinas, aumentando o colesterol das lipoproteinas apoB. Mutacoes/polimorfismos no gene da CETP foram detectados em varias populacoes, especialmente asiaticas. Apesar da menor atividade de CETP e hiperalfaliporpteinemia (HALP), interroga-se quanto a prevalencia de doenca cardiovascular (DCV) nestes individuos. o objetivo deste trabalho foi avaliar, em populacao de brasileiros HALP, a prevalencia de mutacoes/polimorfismos do gene da CETP e manifestacoes bioquimicas e ateroscleroticas deste fenotipo. Foram determinados lipides, lipoproteinas e parâmetros metabolicos plasmaticos marcadores de DCV, numa populacao de 291 a 294 individuos HALP (HDL-C ~ 68mg/dl) e 139 controles (HDL-C < 68mg/dl). A prevalencia das mutacoes Int14A e D442G e dos polimorfismos Taqill e 1405V,no gene da CETP, foi investigada por analise genornica. Aterosclerose nos pacientes com mutacoes/polimorfismos foi avaliada clinicamente e por medida da espessura intima-media arterial (IMT) pela ultra-sonografia das carotidas. Na populacao HALP, HDL-C apresentou valor 1.5 maior do que controles. A prevalencia da mutacao Int14A no grupo HALP foi de 4%, baixa, porem maior do que a descrita em caucasianos, e de 0,7% na D442G, muito baixa e menor do que emjaponeses/asiaticos. No grupo HALP, verificou-se aumento das atividades de lipoproteina lipase (LPL) e da proteina de transferencia de fosfolipides (pLTP) e reducao de CETP e lipase hepatica (HL). O grupo de mutantes (7 individuos) comparado ao controle, evidenciou tendencia semelhante. A paciente homozigotica Int14A, apresentou atividade indetectavel de CETP e reduzida de HL, alem de HALP severa. Um dos pacientes, heterozigotico D442G, mostrou aumento do IMT em relacao aos controles, e um dos heterozigoticos Int14A, DCV estabelecida. genotipo BIB2, do polimorfismo TaqIB, apresentou prevalencia de 45% e o IV de I405V, 49%. Comparando os genotipos entre S4em B2B2 de TaqIB, encontrou-se aumento do IMT, diminuicao de auto-anticorpos anti lipoproteina de baixa densidade oxidada (LDL-oxidada) e menor atividade de CETP. A atividade de CETP mostrou-se aumentada no genotipo II de I405V, com reducao da HDL-C. As lipoproteinas, apolipoproteinas e lipides, foram semelhantes entre os diversos genotipos, bem como LPL, HL e PLTP. o fenotipo HALP caracterizado neste estudo por dimuicao das atividades de CETP e HL e aumento de LPL e PLTP nao demonstrou associacao com a presenca das mutaoes e/ou polimorfismos estudados. E possivel que a baixa ftequencia das mutacoes de CETP nao nao tenha permitido caracterizar estatisticamente esta associacao. Mutacoes de outras proteinas, como por exemplo de HL, poderiam explicar este fenotipo. Os individuos HALP, portadores de mutacoes, nao mostraram diferenca quanto a aterosclerose clinica e IMT em relacao aos controles, apesar de alguns pacientes isoladamente apresentarem sinais clinicos de DCV. Estes resultados nao permitiram caracterizar a condicao de HALP como cardioprotetora ou nao. Estudos complementares necessitam ser realizados para uma melhor compreensao do fenotipo de hiperalfalipoproteinernia no contexto do risco cardiovascular aterosclerotico Abstr