P2b-15 Inhibition de la kinase PKR dans la prévention de l’inflammation au cours de la maladie d’Alzheimer

Introduction Des etudes soulignent la composante inflammatoire dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Le spectre des mediateurs inflammatoires dont TNFα, IL-1β et IL-6 implique de nombreuses voies de signalisation, conduisant a la mort neuronale. Il est bien connu que la MA se caracterise aussi par une activation de la voie PKR (double-stranded RNAdependent Protein Kinase). Des travaux ont egalement montre que PKR peut controler l’expression de differents mediateurs inflammatoires via l’activation du facteur NF-κB. Cependant, le role de PKR dans la reaction inflammatoire au cours de la MA est inconnu. Cette etude a pour but de mettre en evidence l’implication de PKR dans l’inflammation au cours de la MA en suivant les facteurs moleculaires de la voie NF-κB. Materiel et methodes Une premiere etude a ete realisee sur des co-cultures primaires comprenant neurones (45%), astrocytes (40%) et microglie (15%) dans des proportions physiologiques, traitees par le peptide amyloide Aβ42 (20μM) avec ou sans pre-traitement par un inhibiteur specifique de PKR (C16 a 210 nM). Les cytokines (TNFα, IL-1β et IL-6) ont ete dosees par ELISA dans des lysats cellulaires. La seconde etude realisee sur des lymphocytes de patients atteints de la MA remis en culture et traites par le C16 a 1μM, consiste en un dosage des cytokines (TNFα, IL-1α et β, IL-6 et RANTES) produites et liberees, grâce a la technique xMAP®. L’expression de PS32-36IκBα, PS536NF-κB et de la caspase-3 clivee a ete analysee par Western Blot. Resultats Aβ42 augmente significativement le taux des cytokines a 72h, ainsi que l’expression de PS32-36IκBα, PS536NF-κB et induit une activation de la caspase-3. Ces modifications sont prevenues par un pre-traitement au C16 a 210 nM. Ces resultats ont ete confirmes sur des lymphocytes de patients atteints de la MA. En effet, le C16 a 1 μM previent totalement la production des cytokines, exceptee celle de RANTES. L’activation de la voie NF-κB est egalement prevenue. Conclusion Ces resultats montrent l’implication de PKR dans l’inflammation au cours de la MA et confirment que cette kinase constitue une cible tres interessante dans les strategies therapeutiques futures de la MA.