Delivery of peptides across the blood-brain barrier using a silent ligand

La transcytose des acides amines neutres induite par des transporteurs et la transcytose de l'insuline induite par des recepteurs ont ete etudiees comme systemes d'administration de peptides a travers la barriere hemato-encephalique. La capture des dipeptides (leucyl-leucine et leucyl-alanine) par les cellules endotheliales des microvaisseaux encephaliques bovins represente un centieme de celle de la leucine et est inferieure a celle de la L-dopa, quand l'etude est faite sur des cultures en monocouches. Les tripeptides (leucyl-leucyl-leucine et leucylleucyl-tyrosine) ) ne presentent pas d'affinite pour le transporteur d'acides amines neutres. L'hypoglycemie etant observee lorsque l'insuline est utilisee comme transporteur, nous avons recherche un fragment d'insuline capable de se comporter comme un ligant silencieux qui pourrait etre transporte a travers la barriere hemato-encephalique mais n'exercerait pas d'effet hypoglycemiant. Le fragment d'insuline obtenu par digestion trypsique (F007) presente une forte affinite pour les cellules de l'endothelium des microvaisseaux encephaliques bovins et n'a qu'une tres faible activite hypoglycemique sur la souris, meme pour des doses dix fois plus elevees que la dose effective d'insuline. Des experiences in vivo et in situ ont confirme que le transport de l'insuline vers le cerveau etait relativement important, le cinquieme de celui de la L-dopa a faible dose. Ces resultats laissent penser que le F007 peut etre employe comme ligant silencieux pour le transport de peptides hautement actifs au travers de la barriere hemato-encephalique.