Macrodactylie isolée en lien avec une mutation somatique en mosaïque du gène PIK3CA

Introduction La macrodactylie est une malformation congenitale rare, caracterisee par une hypertrophie d’un ou de plusieurs doigts et/ou orteils. Elle s’integre dans le groupe heterogene des syndromes d’hypercroissance tissulaire, causes par une mutation gain de fonction en mosaique de genes de la voie PI3K/AKT/mTOR. Nous presentons l’identification d’une mutation en mosaique du gene PIK3CA chez un patient avec une macrodactylie isolee. Observations Un homme de 39 ans consultait pour conseil genetique concernant une macrodactylie congenitale. A l’examen clinique, il existait une hypertrophie des 2e et 3e orteils du pied droit associee a une hypertrophie lipomateuse de l’avant-pied. Le reste de l’examen etait normal et il n’y avait pas d’histoire familiale particuliere. La biopsie du 2e orteil montrait une fibrose dermique profonde et l’IRM une hypertrophie osseuse et des parties molles des 2e et 3e orteils droits. Une analyse genetique par sequencage nouvelle generation (NGS) etait faite pour les genes PTEN, AKT1 et PI3KCA sur le sang, le derme, l’epiderme et une culture de fibroblastes obtenus a partir d’une biopsie cutanee prelevee sur la pulpe du deuxieme orteil. Resultats La recherche de mutation de PIK3CA, de PTEN, d’AKT1, ainsi que de grands rearrangements de PTEN dans le sang etait negative. Une mutation en mosaique etait trouvee dans le codon 1047 de l’exon 21 du gene PIK3CA (c.3140A>T, p.His1047Leu) dans le derme et la culture de fibroblastes, a des taux de mutation de 23 % et 49 % respectivement, et absente de l’epiderme. Discussion Les mutations post-zygotiques du gene PIK3CA codant pour la phosphatidylinositol 3-kinase sont responsables du syndrome PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum), une entite regroupant des syndromes hypertrophiques au phenotype extremement varie et partiellement chevauchants (FAO, HME, MCAP, CLOVES). Une trentaine de mutations differentes ont ete identifiees dans le PROS et les points chauds de mutation sont les acides amines 542, 545 et enfin 1047, comme chez notre patient. Nous avons identifie une mutation H1047L a un niveau eleve (49 %) dans les fibroblastes, materiel rarement utilise pour l’analyse moleculaire. Celle-ci est habituellement faite sur du tissu adipeux, du tissu nerveux ou de la peau totale, preleves en peroperatoire. Sur le plan therapeutique, un inhibiteur de la PI3K, l’alpelisib, a ete recemment utilise dans des formes severes pediatriques de PROS avec une bonne efficacite sur les lesions d’hypertrophie tissulaire. Ce traitement est disponible en ATU depuis mars 2020. En conclusion, nous rapportons une macrodactylie isolee en lien avec la mutation H1047R du gene PIK3CA. L’identification moleculaire des syndromes d’hypercroissance tissulaire est desormais necessaire afin que les patients puissent beneficier dans les formes severes de nouveaux traitements ciblant la PI3K.