Progression de tumeurs préexistantes induite par le vémurafénib

Introduction Le vemurafenib est efficace contre les tumeurs porteuses d’une mutation de BRAF(V600-) activatrice de la voie MAPK (∼50 % des melanomes). Cependant, dans les cellules porteuses du gene BRAF sauvage, il induit une activation paradoxale de la voie MAPK, qui entraine la formation frequente de tumeurs keratinocytaires. Nous rapportons ici la progression de 3 tumeurs preexistantes, favorisees par le vemurafenib : un naevus congenital (NC), un carcinome urothelial (CU), et un carcinome epidermoide (CE). Materiel et methodes Les 3 tumeurs preexistaient avant la mise en route du traitement. Le NC etait stable depuis des annees, le CU avait ete considere a tort comme une petite metastase vesicale de melanome, stable sur plusieurs scanners iteratifs, et le CE labial avait ete traite par chirurgie 3 mois avant l’introduction du vemurafenib. Ces 3 tumeurs progresserent rapidement sous traitement : Le NC s’est modifie en forme et en pigmentation, le CU a grossi, et le CE a recidive sous forme de metastase ganglionnaire cervicale, le tout apres 3 a 6 mois de traitement. Chaque tumeur a fait l’objet d’un diagnostic histologique et d’une analyse genetique. Une serie de tumeurs controles (7 NC, 10 CU et 12 CE), developpees en dehors de tout traitement anti-BRAF, a ete testee en parallele. Le sequencage nouvelle generation (Ion Torrent PGM) a permis d’etudier les genes suivants : HRAS, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, AKT1, AKT2, AKT3, PI3KCA, PIK3R1, MET, MITF, MLL3, NFE2L2, NOTCH1, NOTCH2, PDGFRA, PTEN, RET, ROS1, STK11, TGFBR1, TP53, ALK, CDKN2A, CTNNB1, EZH2, ABL1, CDK4, EGFR, ERBB2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GNA11, GNAQ, IDH1, IDH2, KIT, FLT3, JAK2 , et KIT . Observations Nous avons identifie une mutation NRAS Q61K dans le NC, une mutation KRAS G12V dans le CU, et une mutation CDKN2A H66fs dans le CE, qui s’est revelee etre germinale. Dans notre serie de tumeurs controles, 4/7 NC etaient porteurs d’une mutation NRAS (57 %), 2/10 CU (20 %) etaient porteurs d’une mutation RAS (1 HRAS, 1 KRAS), et 4/12 CE (33 %) etaient porteurs d’une mutation HRAS, dont 1 CE (8 %) porteur d’une mutation CDKN2A. Discussion Toutes ces mutations, NRAS, HRAS, KRAS et CDKN2A sont connues pour activer la voie des MAPK, directement ou indirectement. L’activation paradoxale de cette meme voie, induite par les anti-BRAF, est a l’origine d’un risque de progression de tumeurs preexistantes quand celles-ci sont porteuses d’une mutation RAS ou CDKN2A. Conclusion Les patients traites par anti-BRAF doivent beneficier d’une haute surveillance, particulierement en cas d’antecedent personnel de tumeur benigne ou maligne autre que leur melanome. Les patients porteurs d’une mutation germinale CDKN2A sont d’autant plus a risque que ce gene code pour une proteine, p16/INK4A, qui regule de facon negative le complexe effecteur de la voie des MAPK constitue de cycline D et CDK4, qui a ete implique dans la resistance aux inhibiteurs de BRAF.