Synthèse de mannosides inhibiteurs de l'adhésion des souches uropathogéniques d'escherichia coli

Les souches uropathogeniques de Escherichia coli (UPEC) sont la cause de 80% des infections du tractus urinaire qui touchent une femme sur deux au moins une fois dans leur vie. Malgre l'utilisation d'antibiotiques, la recurrence du pathogene demeure un probleme qui conduit a la cystite urinaire et la pyelonephrite. La colonisation est favorisee par l'adhesion bacterienne a l'uroepithelium du tractus urinaire. Cette adhesion se fait par la reconnaissance moleculaire entre la partie glycosylee de l'uroplakine Ia et le domaine de reconnaissance aux carbohydrates (CRD) des pili bacteriens (fimbriae de type 1). Recemment, la portion adhesine de 158 a.a. de la sous-unite FimH du pili de type 1 a ete clonee (UPEC-JI6) et cristallisee en presence d'un ligand de haute affinite: le butyl a-D-mannopyranoside. La structure du complexe proteine-carbohydrate montre la proximite de quatre residus d'acides amines formant une couronne hydrophobe autour de j'aglycone (IIel3, Tyr48, Ile52, Tyrl37) dont deux residus aromatiques electrodonneurs qui permettraient potentiellement d'optimiser l'interaction entre la lectine et des mannosides synthetiques en tirant profit des interactions hydrophobes et du recouvrement n-aromatique. Les derives O-aryl mannosides montrent des affinites de l'ordre du micromolaire pour la FimH. Nous avons donc realise la synthese de derives a-D-mannosidiques possedant une extremite aglyconique hydrophobe (espaceur aliphatique) munie de noyaux hetero-aromatiques (triazole), en plus de quelques O-aryl mannosides. La synthese de trois mini-clusters a terminaisons mannosidiques a aussi ete effectuee par Click-Chemisty pour apprecier l'effet de multivalence en synergie avec les proprietes liantes de ces nouveaux analogues triazoliques. Les tests biologiques (voir en annexe) en resonance plasrnonique de surface (SPR) ont revele des Kd allant de 651 a 27.7 nM pour ces nouveaux analogue monomerique, tandis que l'affinite par mannoside est augmentee jusqu'a 5.9 a 7.4 fois par l'effet de multivalence pour les clusters synthetises (Kd de 14 et 8 nM). Finalement, une methodologie de synthese asymetrique de nouveaux synthons C-mannosidiques d'importance en chimie des sucres a ete realisee par allylboration diastereoselective. Le developpement de cette methodologie, combinee a la metathese de fermeture de cycle constitue un premier pas vers la synthese de pseudodisaccharides C-lies d'un genre nouveau. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLES DE L’AUTEUR : Chimie therapeutique, UTI, E. coli, lectine, FimH, D-mannosides, affinites, Click-Chemistry, triazole, multivalence, cluster, C-glycosides, allylboration asymetrique, disaccharides C-lies, metathese de fermeture de cycle, Grubbs, azidotranfert, modelisation moleculaire.