Mort cellulaire et Maladie de Parkinson : Rôle de la synphiline-1, de la Parkine et de DJ-1

La maladie de Parkinson (MP) est un syndrome neurodegeneratif, caracterise par une degenerescence specifique des neurones dopaminergiques de la substance noire, associee a la presence d'inclusions cytoplasmiques appelees corps de Lewy. Les formes familiales resultent de mutations portees par: la parkine (PK), DJ-1, PINK1, l'-synucleine, l'UCHL1, et LRRK2. Ces mutations s'accompagnent d'un dysfonctionnement du systeme ubiquitine-proteasome, de la mitochondrie ainsi que d'une augmentation du stress oxydatif induisant une mort neuronale par apoptose. Au cours de mon travail de these, je me suis interessee a la synphiline-1, un partenaire de l'-synucleine, et a deux proteines impliquees dans les formes recessives de la MP, DJ-1 et la PK. Je me suis consacree a l'etude de leurs fonctions physiologiques, ainsi qu'a leurs implications dans les processus apoptotiques. Ainsi, j'ai determine que ces proteines reduisent l'activite de la caspase-3 induite par differents stimuli. Ce role protecteur passe par la regulation de la voie dependante de p53. De plus, j'ai identifie DJ-1 et la synphiline-1 comme etant substrats des caspases, mais aussi que les fragments C-terminaux issus de ce clivage portent leurs activites biologiques. Parallelement, j'ai etudie des aspects de la regulation transcriptionnelle de DJ 1 et de la PK par le facteur de transcription p53. J'ai mis en evidence une boucle de regulation entre p53, DJ-1 et la PK. J'ai montre que ces deux proteines sont capables de reguler l'expression de p53. De plus, j'ai determine que la PK regule positivement DJ-1, et que ce controle s'effectue via la regulation transcriptionnelle de DJ-1 par p53.