Síntesis y aplicaciones de nuevos reactivos fluorosos

SINTESIS Y APLICACIONES DE NUEVOS REACTIVOS FLUOROSOS. La purificacion de los productos de reaccion constituye con frecuencia el paso mas laborioso dentro de un proceso sintetico.1 Por este motivo, el desarrollo de nuevas metodologias sinteticas debe ir acompanado del diseno de nuevas metodologias que permitan una purificacion rapida y sencilla de los compuestos organicos sintetizados. Un ejemplo lo constituye el empleo de reactivos y materiales soportados, que permite el aislamiento de los productos de un medio de reaccion por medio de simples filtraciones.2 En este contexto, la quimica fluorosa se caracteriza por utilizar compuestos y materiales con un elevado porcentaje de atomos de fluor en su estructura. Asi, un compuesto organico con un grupo funcional adecuado puede ser anclado a un resto perfluorado (fluoroso) sin que la reactividad de otros grupos funcionales resulte alterada. Sin embargo, las caracteristicas fisicas si quedan modificadas de tal manera que puede ser separado selectivamente de un medio de reaccion debido a las interacciones fluor-fluor con un disolvente o con un soporte solido fluoroso. Por ejemplo, se han conseguido adaptar tecnicas convencionales de cromatografia (flash o HPLC) utilizando silica gel fluorosa.3 En cierta manera, la utilizacion de materiales fluorosos supone una alternativa a las posibilidades de la sintesis en fase solida, sustituyendo las resinas sobre las cuales se anclan los compuestos organicos por agrupaciones (etiqueta) fluorosas. No obstante, la quimica fluorosa es potencialmente mas util puesto que las reacciones tienen lugar en disolucion, lo cual evita algunas de las limitaciones que presentan los procesos en fase solida, como son los excesos de reactivos y mayores tiempos de reaccion que precisan, junto a la dificultad de analizar las mezclas de reaccion. Objetivos. En general, la seleccion de los grupos protectores que se deben emplear en una sintesis suele ser un proceso complicado ya que, se debe tener en cuenta la compatibilidad de las condiciones de reaccion junto con su facilidad de desproteccion cuando sea necesario. En este sentido, en la actualidad es muy comun la utilizacion de grupos protectores que contienen atomos de silicio ya que presentan una gran resistencia frente a multiples condiciones de reaccion y ademas, pueden eliminarse facilmente empleando una fuente fluoruro. Por este motivo, se pretende llevar a cabo la sintesis de los analogos fluorosos del TMSEtOH 1, TEOC 2 y del TIPS 3 asi como la preparacion de un nuevo reactivo de desproteccion analogo al TBAF 4. Los nuevos grupos protectores combinaran las ventajas de los grupos protectores sililados junto con las ventajas de purificacion que presentan los compuestos fluorosos- Metodologia. Preparacion de grupos protectores fluorosos La sintesis del analogo fluoroso del TMSEtOH se realizara empleando como sustrato de partida el yoduro fluoroso 5 que por posterior reaccion con el alilclorodimetilsilano en presencia de t-BuLi generara el sistema olefinico 6. Una vez obtenido el derivado alilico 6 se realizara una ozonolisis reductiva para asi poder obtener el analogo fluorosos del TMSEOH 1. Tras la obtencion del FTMSEOH se estudiaran sus aplicaciones en la sintesis de peptidos y de peptidomimeticos. Ademas, el FTMSEOH se empleara como sustrato para la preparacion de los diferentes analogos fluorosos del TEOC 2. Una vez obtenidos los dos grupos protectores flurorosos se estudiaran sus aplicaciones en la sintesis de peptidos. Preparacion de analogos fluorosos del TEOC. Junto con los dos grupos protectores anteriores, tambien se llevara a cabo la sintesis de un nuevo FTIPS. Tras la obtencion del nuevo FTIPS 3 se realizara un estudio comparativo de su reactividad con respecto al FTIPS de 1a generacion y el TIPS no fluoroso. En cuanto a su sintesis, se realizara en un solo paso empleando el yoduro 5 que reaccionara con t-BuLi y posteriormente con el diisopropilclorosilano obteniendose el derivado 2. El nuevo grupo protector fluorososo se empleara como grupo protector de alcoholes, para lo cual se transformara en el triflato correspodiente por reaccion con el acido triflico que reaccionara con el alcohol correspondiente en presencia de 2,6 lutidina. Sintesis del FTBAF. En la obtencion del FTBAF empleara como sustrato de partida el yoduro 5 el cual por condensacion con la butilamina dara lugar al derivado de tetrabutilamonio 8 que por reaccion con HF generara el derivado fluoroso del TBAF. Una vez obtenido el FTBAF se estudiaran sus aplicaciones en las reacciones de desproteccion de diversos grupos protectores como el TBS, TIPS, TES entre otros- Referencias: 1 (a) Curran, D. P. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1649-1653. (b) Curran, D. P. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1174-1196 2 Ley, S. V.; Baxendale, I. R.; Bream, R. N.; Jackson, P. S.; Leach, A. G.; Longbottom, D. A.; Nesi, M.; Scott, J. S.; Storer, I.; Taylor, S. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2000, 3815-4195 3 Handbook of Fluorous Chemistry, Gladysz, J. A.; Curran, D. P.; Horvath, I. T.; eds. Wiley-VCH: Weinheim, 2004. 4 (a) Jarowicki K.; Kocienski P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 2495-2527. (b) Kocienski P.J. Protecting Groups Georg Thieme Verlag Stuttgart 1994.