La dose biologique optimale comme objectif des essais cliniques de phase précoce en oncologie

Introduction L’objectif de cette etude etait de realiser une revue bibliographique afin de proposer une reflexion sur le concept de dose biologique optimale, les criteres de toxicite et d’efficacite, ainsi que sur les methodes d’escalade de dose associees dans le contexte des essais de phase precoce en oncologie. Methodes Une revue de la litterature a ete realisee a partir de la base de donnees Pubmed afin d’identifier les articles avec un objectif associe a la recherche de la dose biologique optimale (DBO) publies entre janvier 2000 et decembre 2018. La requete a combine plusieurs termes tels que « dose biologique optimale », « cancer », « humain » et « essai clinique ». La selection des articles a ensuite ete effectuee par deux relecteurs, d’abord seulement sur la lecture du resume, puis sur l’integralite des articles. Les informations pertinentes (phase de l’etude, localisation du cancer, molecules testees, objectifs/criteres principaux et secondaires, methodes d’escalade de dose) ont ete collectees de maniere independante et comparees. Finalement, toutes les divergences ont ete resolues par consensus mutuel. Resultats Parmi les 111 articles selectionnes, seuls 36 correspondaient a nos criteres de recherche et seulement 21 articles consideraient la dose biologique optimale (DBO) comme un critere principal (n = 14) ou secondaire (n = 7) de l’etude. Les articles selectionnes concernaient des essais de phase 1 (n = 15) et de phase 1/2 (n = 6) considerant pour la plupart des tumeurs solides (n = 16). Le critere de toxicite etait classiquement defini comme une toxicite dose-limitante principalement sur le premier cycle d’administration. Les criteres d’efficacite associes au critere de toxicite etaient specifiques aux classes therapeutiques des molecules etudiees : reponse clinique pour les molecules de chimiotherapie, reponse immune ou inhibition de la cible therapeutique pour les molecules d’immunotherapie ou les therapies ciblees respectivement. Seuls deux articles sur les 14 articles avec un objectif principal considerant la DBO utilisaient une methode d’escalade de dose adaptee (CRM pour deux criteres binaires), les autres etudes consideraient des cohortes sequentielles sans methodes statistiques definies. Notons que les methodes algorithmiques (3 + 3, Fibonacci modifie) sont encore utilisees dans la plupart des etudes dont l’objectif principal est la dose maximale toleree. Conclusion En conclusion, la recherche de la DBO associant un critere de toxicite et d’efficacite etait bien un objectif principal ou secondaire dans la plupart des articles qui y faisaient reference. En pratique, cela devrait etre un objectif principal dans le cadre d’essai d’immunotherapie ou de therapies ciblees et les methodes d’escalade de dose devraient egalement etre adaptees en ce sens.