Maladie de Lafora sévère due à deux mutations du gène NHLRC1 : diagnostic dermatopathologique et moléculaire

Introduction La maladie de Lafora (ML) ou epilepsie myoclonique progressive (OMIM 254780) est une maladie degenerative hereditaire comportant des crises epileptiques, des myoclonies et une demence. Elle est due a des mutations des genes laforine (EPM2A), maline (NHLRC1) ou PRDM8. La ML est plus frequente dans les pays du pourtour mediterraneen. Nous rapportons un nouveau cas de ML confirme par etude dermatopathologique et analyse genetique. Materiel et methodes Un homme grec de 23 ans sans antecedents particuliers a presente depuis l’âge de 17 ans des crises epiletiques toniques-cloniques (CETC) et une insomnie. L’evolution s’est faite vers une aggravation progressive (apparition de myoclonies, de multiples absences, de CETC generalisees, une deterioration psychique et mentale). La reponse a differents protocoles de traitement (incluant valproate, levetiracetam, clonazepam, lamotrigine, zonisamide et perampanel) a ete tres partielle. Une origine auto-immune ou infectieuse a ete eliminee par bilan biologique approprie, et l’hypothese d’une epilepsie myoclonique progressive a ete consideree en raison de la resistance aux traitements et la persistance d’alterations graves de l’EEG (decharges epileptiformes bilaterales generalisees). Une biopsie cutanee et un sequencage de l’exome entier ont ete realises. Resultats (si adapte) L’examen histologique d’une biopsie prelevee sur la peau axillaire a montre de multiples inclusions arrondies PAS+ paranucleaires dans le cytoplasme des cellules des glandes sudorales eccrines et apocrines (corps de Lafora). Le sequencage de l’exome entier a revele une mutation heterozygote pathogene connue p.Asp146Asn (c.436G>A) et une nouvelle mutation de decalage de lecture p.Pro108fs (c.324delC) du gene NHLRC1. L’examen genetique des parents (par technique SNP et sequencage Sanger) a montre la presence de la mutation pathogene p.Asp146Asn a l’etat heterozygote chez le pere du patient. Discussion La ML doit etre distinguee des autres types d’epilepsie myoclonique (juvenile, epilepsie juvenile avec absences, epilepsie avec myoclonies des paupieres, epilepsie avec absences myocloniques). Le diagnostic peut etre etaye par l’examen histologique cutane montrant des corps de Lafora dans les glandes sudorales, et confirmee par analyse genetique. Les mutations du gene NHLRC1 provoquent une degradation du complexe maline-laforine et l’accumulation de glycogene qui se traduit par la formation de corps de Lafora (composes de polyglucosans). La mutation (connue) c.436G>A de notre patient induit une substitution asparagine>ac. aspartique sur le codon 146 du gene NHLRC1. Selon la litterature, les patients avec mutations du gene NHLRC1 auraient une evolution plus lente. La presence d’une seconde mutation sur ce gene (heterozygotie composee) explique probablement l’evolution rapide de notre patient.