Inkohaerente Lichtsysteme für die Fluoreszenzdiagnostik und die Photodynamische Therapie

Die endoskopische Fluoreszenzdiagnostik (FD) hat sich in den letzten Jahren zu einer vielversprechenden Alternative und Erganzung bei der Erkennung und Behandlungunterstutzung neoplastischer Veranderungen entwickelt. Die derzeit auf dem Markt verfugbaren Systeme zur endoskopischen FD besitzen jedoch noch Optimierungspotentiale, welche die klinische Durchfuhrung der Methode weiter verbessern konnten. Ausgehend von einer Fluoreszenzanregungslichtquelle fur den sichtbaren Bereich (D-light-System) ist daher ein System zur Ultraviolett (UV)-Anregung konzipiert und entwickelt worden, mit dem entscheidende Verbesserungen erzielt werden konnten. Dieses inkoharente UV-Lichtsystem beinhaltet ein optimiertes Kondensorsystems, das aus einem speziellen Filtersatz sowie einer neuen leistungsstarken UV-A emittierenden Lampe besteht. Die hohe Ausgangsleistung des UV-Lichtsystems resultiert in einer effizienten Anregung des Photosensibilisa-tors (PS) und fuhrt somit zu einer optimalen Fluoreszenzdarstellung des Tumorgewebes. Komplettiert wird das UV-Lichtsystem durch ein spezielles Endoskop mit einem UV-transmittierenden Lichtzufuhrungssystem. Eine Risikobetrachtung ergab, dass unter der Berucksichtigung der geltenden Grenzwerte keine schadigende Wirkung fur den Patienten durch die mit dem UV-Lichtsystem erzeugte Strahlung, bei einer Systemkonfiguration mit maximaler Lichttransmission, auftritt. Die klinisch relevanten Untersuchungsergebnisse wurden an einem Gewebephantom, in vitro an Glioblastomgewebeproben und in vivo am Tier sowie in vivo in der menschlichen Mundhohle und Harnblase erzielt. Fur eine quantitative Beurteilung des UV-Lichtsystems erfolgte der Vergleich mit dem etablierten D-light-System. Das sichtbare blaue Anregungslicht des D-light-Systems induziert auf feuchten Gewebeoberflachen storende Reflexionen, die eine Beurteilung des zu betrachtenden Areals masgeblich erschweren konnen. Besonders gravierend wirkt sich dieser Nachteil bei der Visualisierung von Hirntumoren wie dem Glioblastom aus. Unter Verwendung des UV-Lichtsystems konnte erstmalig die reflexfreie Darstellung der 5-Aminolavulinsaure (5-ALS)-induzierten Protoporphyrin IX (PPIX)-Fluoreszenz in Glioblastomgewebe und der Hypericin (HYP)-induzierten Fluoreszenz in der Mundhohle erfolgen. Eine weitere Besonderheit des UV-Lichtsystems liegt in der speziellen Art der Farbkontrastbildgebung der Fluoreszenz. Das UV-Lichtsystem erzeugt die gewebeeigene Fluoreszenz (Autofluoreszenz) im blauen und grunen Wellenlangenbereich mit deutlich hoherer Effizienz als das D-Light-System. Im Gegensatz zum D-light-System, das eine vom ruckgestreuten blauen Anregungslicht (Remission) dominierte Darstellung aufweist, tritt bei der Anregung durch UV-Licht keine Remission im sichtbaren Bereich auf. Daher basiert die Bilddarstellung bei der UV-Anregung auf der Erzeugung der Fluoreszenz im blauen, grunen und roten Wellenlangenbereich. Somit wird durch das UV-Anregungslicht eine Gewebedarstellung erreicht, die in der Farbgebung an ein Weislichtbild erinnert und auch eine vergleichbare strukturelle Detailinformation liefert. Beide in dieser Arbeit untersuchten PS sind durch UV-Licht anregbar und fuhren zu einer kontrastreichen RotfluoreszenzDarstellung von Arealen, die diese PS selektiv eingelagert haben. Erstmalig wurde durch das UV-Lichtsystem im Tierversuch die spezifische Anreicherung von HYP im Glioblastomgewebe visualisiert bzw. bildgebend nachgewiesen. Die Verwendung des neuartigen UV-Lichtsystems in der Neurochirurgie hat signifikante Verbesserungen im Vergleich zu den derzeit auf dem Markt verfugbaren Systemen aufgezeigt und lasst somit auf einen zukunftigen klinischen Einsatz erwarten. Die klinische Praxis hat gezeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung des oberflachlichen Harnblasenkarzinoms eine integrale Therapie der gesamten Harnblasenschleimhaut erfordert. Bei Patienten, bei denen alle konventionellen Verfahren einschlieslich intravesikaler Chemotherapie und Immuntherapie mittels Bacillus Calmette-Guerin versagt haben, besteht in der Regel die Indikation zur radikalen, operativen Entfernung der Harnblase. Wird jedoch dieser Eingriff vom Patienten verweigert oder kann wegen schwerer internistische Begleiterkran-kungen keine offene Operation durchgefuhrt werden, so bietet derzeit die integrale Photodynamische Therapie (PDT) des oberflachlichen Harnblasenkarzinoms mittels der 5-ALS eine vielversprechende Alternative. Fur dieses Verfahren wurde eine inkoharente Lichtquelle (T-light) auf der Basis einer Hochleistungs-Xenon-Kurzbogenlampe entwickelt und aufgebaut. Das Licht dieser Lampe wird uber einen speziellen Einkoppelmechanismus auf die Eingangsflache eines Quarzglaslichtleiters fokussiert und durch diesen ubertragen. Am distalen Ende des Lichtleiters befindet sich ein zylinderformiger Lichtapplikator aus Silikon, der mit Streupartikeln durchsetzt ist und so eine homogene Ausleuchtung der Harnblase gewahrleistet. Lichtleiter und Lichtapplikator sind integrale Bestandteile eines eigens angepassten, flexiblen PDT-Applikationskatheters. Eine Kernkomponente der Entwicklung stellt der spezielle Einkoppelmechanismus dar, der die folgenden Funktionen aufweist. Eine manuelle Justage mit einer hohen Genauigkeit (1/100 mm) in allen drei Raumachsen gewahrleistet eine effiziente Einkopplung des von der Xenon-Kurzbogenlampe erzeugten Lichts in die Quarzglasfaser. Licht, welches nicht in den Lichtleiter eingekoppelt werden kann, wird uber spezielle Keramikelemente absorbiert. Die Warmeabfuhr erfolgt uber ein angepasstes Kuhlsystem. Der Einsatz des inkoharenten PDT-Systems ermoglicht im Gegensatz zu koharenten Lasersystemen die gleichzeitige Anregung aller Absorptionsbanden des PS PPIX. Die breitbandige Anregung bei der 5-ALS-PDT kann auserdem zu einem verstarkten Therapieeffekt bedingt durch zusatzlich entstehende Photoprodukte fuhren. Einige dieser Photoprodukte stellen selbst sehr effektive PS mit unterschiedlichen Absorptionsbanden dar. Im Rahmen einer klinischen Pilotstudie mit 12 Patienten bewies das T-light-System, dokumentiert durch histomorphologische und elektronenmikroskopische Untersuchungen sowie klinische Kurzzeitbeobachtungen, seine Effektivitat in erster Linie bei der selektiven Zerstorung hochmaligner, flacher urothelialer Neoplasien, wie dem CIS ohne Schadigung des Normalurothels, der stromalen oder muskularen Schichten der Harnblase. Im Fruhjahr 2005 soll mit dem T-light-System eine Studie starten, die in Verbindung mit der Substanz Hexvix die Sicherheit und Effektivitat dieses neuen Verfahrens bei der Behandlung des oberflachlichen Harnblasenkarzinoms bestatigen soll. Nach positivem Verlauf der Studie soll das T-light-System produziert und auf breiter Basis klinisch eingesetzt werden.