Etude des altérations mitochondriales dans les neuropathies optiques associées aux mutations du gêne OPA1

L’atrophie optique autosomique dominante (ADOA) est une maladie mitochondriale rare. Les cellules ganglionnaires de la retine (CGRs) et les axones qui forment le nerf optique degenerent entrainant une perte visuelle progressive. Cette neuropathie hereditaire est liee aux mutations du gene OPA1. Differentes atteintes du systeme nerveux central, peripherique et autonome ont ete rapportes chez des patients ADOA syndromiques avec des variations de l'âge d'apparition et de la gravite. La proteine mitochondriale OPA1 est impliquee dans la fusion mitochondriale, la constriction des cretes et la maintenance du genome mitochondrial. La conjonction d’une dynamique mitochondriale perturbee, d’une instabilite l'ADNmt et d’une alteration de la phosphorylation oxydative mitochondriale precipiterait la mort des CGRs et autres cellules neuronales. Les fibroblastes de patients ADOA permettent d’etudier la physiopathologie des differentes mutations du gene OPA1. Une caracterisation biochimique et par microscopie fluorescente nous a permis d’isoler des cellules de patients ADOA syndromiques presentant un defaut de couplage mitochondrial et un reseau mitochondrial hyperfragmente. Nous avons montre une alteration de la compaction de l’ADNmt et de la distribution des nucleoides. Une etude des voies autophagiques des cellules mutees OPA1 montre une correlation entre le defaut de couplage et l’activation de la mitophagie. Ces mecanismes physiopathologiques sont en accord avec l’aspect progressif de l’ADOA. La recherche de pistes therapeutiques nous a permis de mettre en evidence un effet benefique d’un inhibiteur specifique d’une histone-deacetylase, la tubacine, sur le phenotype des cellules mutees OPA1. L’hyper-acetylation des microtubules permet une reversion du phenotype du reseau mitochondrial, une biogenese mitochondriale et une amelioration du defaut de couplage mitochondrial.