Modélisation préclinique de la cystite radique chronique et étude du potentiel d’une thérapie cellulaire

Introduction et but de l’etude La cystite radique chronique est une maladie parfois consecutive des radiotherapies pelviennes. Elle est caracterisee par une inflammation chronique, des lesions vasculaires et une hypoxie des tissus evoluant vers la fibrose. En clinique, la cystite radique chronique entraine des douleurs, des saignements, de l’incontinence et dans les cas les plus graves des fistules. Il n’existe pas de traitement curatif. Nous proposons de tester une therapie cellulaire utilisant les cellules stromales mesenchymateuses comme nouvelle approche therapeutique. Nos etudes precedentes sur la rectite radique ont montre que les cellules stromales mesenchymateuses peuvent moduler l’inflammation chronique et la fibrose tissulaire apres irradiation. Materiel et methodes Notre etude est divisee en deux parties, la modelisation de la cystite radique chronique puis l’effet d’un traitement par les cellules stromales mesenchymateuses. La modelisation preclinique de la cystite radique chronique chez le rat a ete realisee par irradiation localisee guidee par l’imagerie scanographique de la vessie entre 20 et 80 Gy avec un suivi de 3 a 15 mois apres l’irradiation. L’evolution de la cystite radique chronique a ete suivie au niveau de l’expression des genes, des proteines, des parametres histologiques et fonctionnels. Resultats et analyse statistique La mesure des parametres urinaires a revele une hematurie transitoire augmentant avec le temps et la dose d’irradiation sans diminution du volume urinaire jusqu’a 6 mois. L’analyse transcriptomique indiquait une inflammation aigue a 3 mois (augmentation de l’expression des genes codant pour le chemokine [C-C motif] ligand [CCL]-2, CCL5, le tumour necrosis factor alpha [TNFα] et l’interleukine [IL]-1β). Elle etait accompagnee d’une regeneration tissulaire et vasculaire (augmentation de l’expression genique de l’epidermal growth factor [EGF] et du vascular endothelial growth factor [VEGF]) couplee a un remodelage de la matrice extracellulaire avec l’augmentation de l’expression genique de la metalloprotease MMP2, des inhibiteurs TIMP1/2/4, des collagenes Col1α2, Col3α1 et du proteoglycane Cspg4. A 6 mois, une deuxieme phase d’inflammation (augmentation de l’expression des genes codant pour CCL5, IL1β, IL6 et l’hypoxia-inducible factor 1-alpha [HIF1α]) a ete observee. Elle etait correlee avec une desorganisation de l’urothelium mais sans regeneration tissulaire et vasculaire, ni de remodelage de la matrice extracellulaire. Conclusion Ces premiers resultats sont en faveur de la mise en place d’une cystite radique chronique 6 mois apres l’irradiation, caracterisee par une inflammation chronique, des signes d’hypoxie, d’hematurie et de desorganisation de l’urothelium, sans diminution du volume urinaire. L’analyse de la cinetique sur des temps plus longs permettra de caracteriser l’evolution vers une cystite radique chronique confirmee accompagnee de fibrose. La seconde phase de l’etude est en cours pour evaluer si le traitement par les cellules stromales mesenchymateuses pourrait limiter la fibrogenese en inhibant les voies inflammatoires et en augmentant l’angiogenese. Nos resultats fourniront des donnees concernant le potentiel antifibrotique des cellules stromales mesenchymateuses et le traitement de la cystite radique par les cellules stromales mesenchymateuses.