Ethers de glycol : nouvelles données toxicologiques

La reactualisation des donnees toxicologiques et epidemiologiques de l’expertisecollective de 1999 sur les ethers de glycol permet d’une part de confirmerles effets (hematoxicite, reprotoxicite…) de substances deja etudiees et d’enreveler de nouveaux ; d’autre part, cette reactualisation apporte des elementssur des molecules pour lesquelles aucune donnee n’etait publiee avant 1999.ToxicocinetiqueDu fait de leur caractere amphiphile, les ethers de glycol traversent facilementles membranes et se repartissent dans les compartiments aqueux et lipidiques.Absorbes de maniere importante quelle que soit la voie de penetration (orale,cutanee, pulmonaire), ils se distribuent dans la plupart des tissus biologiques, ycompris dans les tissus fœtaux. Cependant, les donnees precises de distributionrelatives a chaque ether de glycol restent eparses. Des etudes de distribution del’EGBE chez la souris ont permis de quantifier l’EGBE et ses metabolites dansdifferents compartiments gastriques. Des donnees issues d’etudes pharmacologiquesavec le DEGEE chez le rat confortent le fait que les ethers de glycol sedistribuent dans tous les tissus et notamment dans le foie, les reins et la moelleosseuse. Apres absorption, les systemes enzymatiques transforment les ethersde glycol en composes hydrosolubles plus facilement elimines ou en metabolitesreactifs, responsables de manifestations toxiques. Neanmoins, concernantles derives di- ou triethyleniques, la proportion des metabolites intermedaireset ultimes formes reste mal connue. Des etudes de toxicocinetique meneesavec le DEGEE chez le rat ont par exemple montre que le metabolite majoritaireest l’acide ethoxyethoxyacetique (EEAA) et non le metabolite ultimeacide ethoxyacetique (EAA). Associe a des etudes de toxicite des metaboliteseux-memes, ce type de donnees permet d’une part de mieux evaluer le potentieltoxique du derive di- ou triethylenique et de determiner d’autre part lemetabolite a doser aux cours des etudes d'exposition humaine. HematotoxiciteConcernant les effets hematotoxiques des ethers de glycol, les donneespubliees depuis 1999 ne modifient pas fondamentalement notre connaissancede ces effets et elles apportent quelques informations complementaires 96utiles. Ces donnees confirment le caractere hemolysant de l’EGBE chez lerat et precisent l’histoire naturelle des accidents hemolytiques : ils sont precedespar une diminution de la plasticite des hematies, leur deformation(spherocytose, stomatocytose) et une augmentation du volume globulaire.Quand l’hemolyse est importante, elle se complique d’une coagulation intravasculaireresponsable de thromboses et d’infarctus dissemines, de precipitationd’hemoglobine dans les tubules renaux entrainant une necrose tubulaireet de l’apparition de foyers d’hematopoiese extra-medullaires. L’hemolyseinduite par l’EGBE chez le rat n’a, en fait, aucun caractere specifique et desphenomenes exactement semblables sont observes au cours de toutes lesmaladies hemolysantes, dont elle constitue un bon modele animal. L’utilisationde ce modele a deja permis une meilleure comprehension des effets procoagulantsdes accidents hemolytiques. Par ailleurs, les publications recentesconfirment que c’est le principal metabolite de l’EGBE, l’acide butoxyacetique(BAA), qui est responsable de l’hemolyse. Les hematies humaines sonttres resistantes aux effets hemolysants du BAA. Chez le rat, les femelles sontplus sensibles que les mâles aux effets de l’EGBE, mais cette particularite netraduit pas une plus grande fragilite de leurs hematies : elle resulte de differencestoxicocinetiques entre les deux sexes. Le mecanisme des effets del’EGBE sur les hematies n’est pas encore parfaitement elucide, mais leprimum movens semble une entree accrue de sodium et d’eau.Des donnees recemment publiees confirment aussi la capacite de l’EGiPE,de l’EGPhE et du DEGBE d’induire une hemolyse. Le pouvoir hemolysantde ces trois substances est toutefois moins marque que celui de l’EGBE, etcelui de l’EGiPE est beaucoup plus important que celui de l’EGPhE ou duDEGBE. Une etude in vitro a montre que l’hemolyse induite par ce dernieretait probablement due a son principal metabolite, l’acide butoxyethoxyacetique(BEAA). Les hematies humaines sont tres peu sensibles a l’effet hemolysantdu BEAA.De nouvelles etudes epidemiologiques ont confirme l’effet hypoplasiantmedullaire de l’EGME, l’EGEE et l’EGEEA, en montrant un exces de risquede cytopenies peripheriques correle a l’exposition chez les travailleurs dedivers secteurs d’activite. Une etude experimentale etablit l’hematotoxicitedu TEGDME chez le rat : chez cette espece, l’administration repetee defortes doses de l’ether de glycol a induit des diminutions des comptes desplaquettes et des leucocytes, ainsi qu’une atteinte thymique. Une autreetude recente conduite chez le rat confirme l’effet hypoplasiant duDEGDME au niveau de la moelle osseuse et etablit sa toxicite pour les organeslymphoides.Deux etudes experimentales ont confirme que la toxicite de l’EGME pour lamoelle osseuse et pour les organes lymphoides etait mediee par ses deuxprincipaux metabolites, l’acide methoxyacetique (MAA) et surtout, lemethoxyacetaldehyde (MALD) ; elles ont apporte des arguments en faveurd’un mecanisme apoptotique de l’atteinte des cellules souches. (...)