The beneficial effects of early usage of heparin on acute lung injury in lipopolysaccharide challenged rats

目的 观察早期应用肝素对脂多糖（LPS）致急性肺损伤（ALI）大鼠的保护作用。方法健康清洁级SD大鼠40只，按照随机数字表法分为对照组、模型组和大、小剂量肝素组，每组10只。采用尾静脉注射大肠杆菌LPS 5 mg/kg制备ALI动物模型。大、小剂量肝素组分别在给予LPS后1 min静脉注射1000 U/kg、250 U/kg肝素；对照组则给予等量生理盐水。各组分别于注射LPS后4 h经右颈静脉取血检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及纤维蛋白原（FIB）水平；经右股动脉采血进行血气分析。取血后6 h，测定支气管肺泡灌洗液（BALF）中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，用反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）测定肺组织Toll样受体4（TLR4）mRNA表达。结果与对照组比较，模型组PT、TT明显缩短〔PT（s）：4.45±1.17比6.58±0.59，t＝2.237，P＝0.045；TT（s）：13.29±1.15比15.17±1.08，t＝2.765，P＝0.019〕，FIB明显下降（g/L：1.80±0.12比4.60±0.57，t＝2.813，P＝0.032）；与模型组比较，大、小剂量肝素组PT、APTT均明显延长〔PT（s）：12.98±1.25、9.88±0.72比4.45±1.17，APTT（s）：46.60±2.01、44.08±1.46比39.53±2.89，P＜0.05或P＜0.01〕，FIB显著降低（g/L：2.10±0.43、2.50±0.57比1.80±0.12，P＜0.01和P＜0.05）；而不同剂量肝素组间凝血指标比较差异无统计学意义。模型组血气分析指标较对照组均明显下降；小剂量肝素组PaO2较模型组明显改善〔mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）：80.87±11.65比65.37±3.58，t＝2.903，P＝0.017〕，而大剂量肝素组与模型组相比氧合改善无统计学差异。模型组BALF中TNF-α及肺组织TLR4 mRNA表达均较对照组明显升高〔TNF-α（ng/L）：534.36±65.33比125.13±11.61，t＝4.932，P＝0.000；TLR4 mRNA（灰度值）：2.451±0.028比0.998±0.021，t＝4.687，P＝0.001〕；不同剂量肝素组BALF中TNF-α及肺组织TLR4 mRNA表达均较模型组下降，小剂量肝素组下降尤为显著〔TNF-α（ng/L）：310.43±41.01比534.36±65.33，t＝2.238，P＝0.021；TLR4 mRNA（灰度值）：1.775±0.025比2.451±0.028，t＝2.761，P＝0.011〕。结论肝素早期抗凝治疗对LPS致ALI大鼠凝血功能紊乱有改善作用，以小剂量治疗较适宜；肝素早期抗凝作用可能通过下调TLR4 mRNA表达，抑制炎症反应，改善氧合而起作用。