Interactions fonctionnelles entre la protéine transactivatrice du VIH-1, Tat, et les histones acétyltransférases

Les proteines a activite Histone AcetylTransferase (HAT) sont impliquees dans la regulation transcriptionnelle de nombreux genes. En effet, les HAT vont, d'une part, permettre d'ouvrir localement la chromatine en acetylant les extremites N-terminales des histones et donc rendre les promoteurs accessibles aux facteurs de transcription, et d'autre part, moduler la transcription en acetylant certains activateurs transcriptionnels cellulaires (p53,E2F) ou viraux. Le transactivateur Tat du VIH est capable d'interagir avec les HAT p300/CBP, TAFII250 et tip60. De plus, Tat est acetyle par les HAT p300/CBP et P/CAF. Au cours de mon travail de these, des experiences d'interaction m'ont permis de montrer que Tat interagit directement avec une autre proteine a activite HAT:la proteine GCN5. Cette interaction entre ces deux proteines va conduire a une acetylation de Tat, ce qui aura pour consequence d'activer la transactivation au niveau du promoteur viral. De plus, nous avons montre que Tat est capable d'inhiber 'acetylation des histones par les Hat d'une facon generale aussi bien in vitro que dans la cellule. Cette action ciblee de Tat sur la capacite de ces proteines a acetyler les histones semble liee a l'inhibition de la transcription de certains genes de defense cellulaire, notamment celui de la MnSOD, une enzyme anti-oxydante. Ainsi, le VIH "detournerait" les HATs a son profit, les utilisant d'une part pour l'acetylation de son transactivateur Tat et l'activation des genes viraux, et reprimant leur activite d'autre part, pour modifier l'expression de genes cellulaires.