MECANISMES MOLECULAIRES D'ACTION DES MT-MMPs IMPLIQUES DANS LA PATHOGENESE DE LA MALADIE D'ALZHEIMER

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de demence la plus courante. Les principales lesions cerebrales comprennent: i) l'agregation du peptide beta-amyloide (Aβ) a l'origine de la formation des plaques amyloides et ii) les degenerescences neurofibrillaires intracellulaires. Aβ et d'autres metabolites toxiques sont produits suite aux clivages de l'APP par β- et γ-secretase. La decouverte recente de nouvelles secretases ouvre la voie au developpement de nouveaux medicaments contre la MA. Dans ce contexte, j'ai etudie les mecanismes par lesquels une metalloprotease matricielle (MT5-MMP) pourrait reguler la pathophysiologie de la MA. Nous avons montre que la suppression de MT5-MMP dans un modele murin de la MA limite le clivage pathologique de l'APP et une diminution des taux d’Aβ et de C99. Nous avons demontre in vitro que MT5-MMP stimule le trafic de l'APP vers les endosomes et favorise la production d’Aβ. De maniere interessante, les proprietes pro-amyloidogeniques de MT5-MMP semblent etre independantes de son activite catalytique. Afin d'etudier les fonctions de MT5-MMP dans un contexte humain, nous avons mis en place et utilise des neurones humains derives de cellules iPS provenant de personnes atteintes ou non de MA, ainsi que la technique CRISPR/Cas9 pour generer des cellules deficientes pour MT5-MMP. Pour la premiere fois, nous avons demontre que le MT5-MMP contribue au metabolisme de l'APP, aux processus neuroinflammatoires. De plus, nous avons decouvert un role inattendu de MT5-MMP dans la proteolyse d'APOE et de tau. Pour conclure, MT5-MMP pourrait devenir une nouvelle cible therapeutique pour combattre la MA.