Restauration de la réponse T régulatrice après traitement par tocilizumab au cours de l’artérite à cellules géantes

Introduction La reponse lymphocytaire T est perturbee au cours de l’arterite a cellules geantes (ACG). Les lymphocytes T (LT) recrutes au sein de la paroi arterielle se polarisent en LT helper (Th)-1 et Th17 produisant respectivement de l’IFN-γ et de l’IL-17. Contrastant avec cet exces de LT pro-inflammatoires, il existe au cours de l’ACG un deficit quantitatif en lymphocytes T regulateurs (Treg) [1] , [2] . Cependant, peu de donnees sont disponibles concernant les caracteristiques fonctionnelles des Treg au cours de l’ACG et leur evolution apres traitement par corticoides ou tocilizumab (TCZ). Patients et methodes Des prelevements sanguins ont ete obtenus chez 43 patients au moment du diagnostic d’ACG et apres 3 mois de traitement par prednisone (n = 23) ou prednisone + TCZ (n = 20). Des prelevements identiques ont ete realises chez 40 sujets controles apparies pour l’âge, ne recevant aucun traitement anti-inflammatoire ou immunosuppresseur, etant indemnes de pathologie infectieuse, auto-immune ou neoplasique connue et ayant une CRP  Resultats L’etude quantitative a confirme, qu’avant traitement, le pourcentage de Treg (CD4 + CD25highFoxP3 + ) etait diminue chez les patients atteints d’ACG comparativement aux controles (2,5 % vs 4,7 %; p  [2] . Le pourcentage de cette sous-population de Treg etait augmente au cours de l’ACG comparativement aux controles (23 % vs 10 % ; p = 0,0096) et se corrigeait apres traitement par prednisone et TCZ (p = 0,049) mais pas apres traitement par prednisone seule (p = 0,788). L’etude fonctionnelle des Treg a montre qu’en comparaison aux Treg de sujets sains, les Treg des patients atteints d’ACG active inhibaient significativement moins la proliferation des LT effecteurs. En presence de TCZ, les Treg des patients ACG retrouvaient le meme pouvoir immunosuppressif que les Treg temoins. Afin d’eliminer l’hypothese d’une resistance des T effecteurs des patients ACG aux Treg et non d’une perte de capacite suppressive par les Treg, nous avons montre que les LT effecteurs des patients ACG restaient sensibles a l’action des Treg. En effet, les Treg temoins inhibaient la proliferation des LT effecteurs des patients ACG. Les Treg ont une capacite suppressive mais sont aussi capables de modifier la differenciation des LT helpers. Alors que les Treg des sujets controles n’avaient pas d’effet significatif sur la polarisation des LT effecteurs en Th17, les Treg des patients atteints d’ACG induisaient une augmentation de 50 % des LTh17 qui disparaissait apres ajout de TCZ dans les cultures. De plus, la production d’IL-17 par les Treg des patients atteints d’ACG etait plus elevee par rapport a celle des Treg des sujets sains (16,8 % vs 4,6 % ; P = 0,048). Le traitement par dexamethasone d’arteres temporales atteintes d’ACG cultivees ex vivo pendant 5 jours induisait une diminution de la transcription des genes de l’IL-6 et de FoxP3, ce qui explique probablement la diminution de Treg chez les patients ACG sous corticotherapie. A l’inverse, le TCZ, qui bloque le recepteur de l’IL-6, ne modifiait pas le niveau d’expression des genes de l’IL-6 et de FoxP3, probablement car la perte d’expression de l’exon-2 est liee a un epissage alternatif et non pas a des modifications transcriptionnelles. Conclusion Les resultats de cette etude montrent qu’il existe d’importantes perturbations de la fonction T regulatrice au cours de l’ACG : la quantite de Treg est diminuee et leurs capacites fonctionnelles sont alterees. Ce deficit quantitatif et fonctionnel en Treg est corrige apres blocage de la signalisation de l’IL-6 par le TCZ, ce qui n’est pas le cas apres corticotherapie seule. Cette derniere aggrave meme le deficit quantitatif en Treg, ce qui pourrait expliquer la survenue de rechutes lors du sevrage de la corticotherapie.