Mecanismos moleculares implicados en la génesis de la leucemia linfoblástica aguda B infantil

El modelo actual de desarrollo de la ALL infantil propone que la enfermedad tiene lugar en varios pasos. En la poblacion en general, existen individuos con una determinada predisposicion genetica. Las celulas portadoras de estas anomalias seran clones preleucemicos que necesitan acumular otras alteraciones geneticas a lo largo del tiempo, como resultado de la accion de AID y RAG1/RAG2 ante una respuesta inmune anormal a infecciones comunes. En algunos casos se transformaran en un clon leucemico que dara lugar al desarrollo completo de la enfermedad. La alteracion genetica mas comun en la leucemia infantil es la fusion ETV6-RUNX1. Se sabe que al menos el 5% de los ninos que nacen son portadores de esta alteracion; sin embargo, la incidencia real de la enfermedad (1/100.000) es mucho menor que ese 5%. Otro ejemplo de susceptibilidad genetica asociada al desarrollo de ALL son las mutaciones en el gen PAX5. Estas mutaciones son comunes apareciendo en el 30% de los casos de ALL. Ademas, tambien se ha determinado que ser portador de mutaciones en PAX5 no es suficiente para dar lugar al desarrollo de la enfermedad. Por consiguiente, algo mas tiene que estar cooperando con esta susceptibilidad genetica para dar lugar al desarrollo de ALL. En un trabajo previo del laboratorio se ha caracterizado el modelo de raton Pax5-het. Los ratones heterocigotos para Pax5 presentan anomalias en el desarrollo linfoide B y desarrollan B-ALL con una incidencia del 22% solo bajo la exposicion a patogenos comunes. Ademas, se han caracterizado las alteraciones secundarias de estas leucemias y se ha encontrado alterada la ruta JAK-STAT por mutaciones activantes en el gen Jak3. Asi, este modelo mimetiza la enfermedad humana en penetrancia, fenotipo y en el evento secundario implicado. Pero no sabemos si estos descubrimientos son generales para la B-ALL infantil. Por ello hemos empleado el modelo murino Sca1-ETV6-RUNX1, que restringe la expresion del gen de fusion al compartimento stem/progenitor hematopoyetico, para estudiar el papel de la infeccion en el desarrollo del subtipo de B-ALL infantil mas frecuente. Tambien, mediante un modelo de raton que expresa ETV6-RUNX1 de manera condicional hemos podido caracterizar la influencia de la celula de origen y del evento secundario en la genesis de la leucemia. Por otra parte, se ha propuesto que AID es clave para la transformacion tumoral bajo la exposicion a infeccion y teniendo una predisposicion genetica. Pero hay ciertos datos que no son compatibles con el modelo actual del desarrollo de la ALL infantil. El primero de ellos deriva del hecho de que un porcentaje bajo de los portadores de genes de susceptibilidad desarrollan B-ALL. Este hecho contrasta con los procesos dependientes de AID donde la incidencia de la enfermedad mediada por infeccion es del 100%. Segundo, recientemente se han identificado los genes diana de AID en el genoma del raton. Sin embargo, las mutaciones encontradas en las leucemias murinas Pax5-het no se encuentran entre las dianas de AID. Asi pues, el modelo actual propuesto para el desarrollo de la leucemia linfoblastica aguda no es compatible con dichas evidencias experimentales. Utilizando el modelo de raton Pax5-het hemos comprobado que la ausencia de AID no influye en el desarrollo de B-ALL.