Modélisation qualitative des réseaux biologiques pour l'innovation thérapeutique

Cette these est consacree a la modelisation qualitative des reseaux biologiques pour l'innovation therapeutique. Elle etudie comment utiliser les reseaux Booleens, et comment les ameliorer, afin d'identifier des cibles therapeutiques au moyen d'approches in silico. Elle se compose de deux travaux : i) un algorithme exploitant les attracteurs des reseaux Booleens pour l'identification in silico de cibles dans des modeles Booleens de reseaux biologiques pathologiquement perturbes, et ii) une amelioration des reseaux Booleens dans leur capacite a modeliser la dynamique des reseaux biologiques grâce a l'utilisation des operateurs de la logique floue et grâce au reglage des arretes. L'identification de cibles constitue l'une des etapes de la decouverte de nouveaux medicaments et a pour but d'identifier des biomolecules dont la fonction devrait etre therapeutiquement modifiee afin de lutter contre la pathologie consideree. Le premier travail de cette these propose un algorithme pour l'identification in silico de cibles par l'exploitation des attracteurs des reseaux Booleens. Il suppose que les attracteurs des systemes dynamiques, tel que les reseaux Booleens, correspondent aux phenotypes produits par le systeme biologique modelise. Sous cette hypothese, et etant donne un reseau Booleen modelisant une physiopathologie, l'algorithme identifie des combinaisons de cibles capables de supprimer les attracteurs associes aux phenotypes pathologiques. L'algorithme est teste sur un modele Booleen du cycle cellulaire arborant une inactivation constitutive de la proteine du retinoblastome, tel que constate dans de nombreux cancers, tandis que ses applications sont illustrees sur un modele Booleen de l'anemie de Fanconi. Les resultats montrent que l'algorithme est a meme de retourner des combinaisons de cibles capables de supprimer les attracteurs associes aux phenotypes pathologiques, et donc qu'il reussit l'identification in silico de cibles proposee. En revanche, comme tout resultat in silico, il y a un pont a franchir entre theorie et pratique, requerant ainsi une utilisation conjointe d'approches experimentales. Toutefois, il est escompte que l'algorithme presente un interet pour l'identification de cibles, notamment par l'exploitation du faible cout des approches computationnelles, ainsi que de leur pouvoir predictif, afin d'optimiser l'efficience d'experimentations couteuses. La modelisation quantitative en biologie systemique peut s'averer difficile en raison de la rarete des details quantitatifs concernant les phenomenes biologiques, particulierement a l'echelle subcellulaire, l'echelle ou les medicaments interagissent avec leurs cibles. Une alternative permettant de contourner cette difficulte est la modelisation qualitative etant donne que celle-ci ne requiert que peu ou pas d'informations quantitatives. Parmi les methodes de modelisation qualitative, les reseaux Booleens en sont l'une des plus populaires. Cependant, les modeles Booleens autorisent leurs variables a n'etre evaluees qu'a vrai ou faux, ce qui peut apparaitre trop simpliste lorsque des processus biologiques sont modelises. En consequence, le second travail de cette these propose une methode de modelisation derivee des reseaux Booleens ou les operateurs de la logique floue sont utilises et ou les arretes peuvent etre reglees. Les operateurs de la logique floue permettent aux variables d'etre continues, et ainsi d'etre plus finement evaluees qu'avec des methodes de modelisation discretes tel que les reseaux Booleens, tout en demeurant qualitatives. De plus, dans le but de considerer le fait que certaines interactions peuvent etre plus lentes et/ou plus faibles que d'autres, l'etat des arretes est calcule afin de moduler en vitesse et en force le signal qu'elles vehiculent. La methode proposee est illustree par son implementation sur un petit echantillon de la signalisation du recepteur au facteur de croissance epidermique... [etc]