Efeito do tiotrópio na expectoração e nos marcadores inflamatórios séricos e exacerbações da DPCO

Resumo A doenca pulmonar obstrutiva cronica (DPOC) e uma doenca inflamatoria das vias aereas, determinando um declinio progressivo e irreversivel da funcao pulmonar. As agudizacoes da DPOC caracterizam-se por agravamento de sintomatologia, deterioracao da funcao pulmonar e aumento da inflamacao das vias aereas. Constituem a maior causa de morbilidade e mortalidade, tendo implicacoes importantes no tratamento desta patologia. Os doentes com maior numero de exacerbacoes tem pior qualidade de vida, ficando, muitas vezes, limitados ao domicilio e apresentando maior taxa de mortalidade. O numero elevado de exacerbacoes esta relacionado com um maior declinio da funcao pulmonar e uma inflamacao das vias aereas mais acentuada nos periodos de estabilidade. Assim, reduzir o numero de exacerbacoes constitui um claro objectivo do manuseamento da DPOC. O tiotropio e um broncodilatador anticolinergico inalado. Numerosos estudos demonstraram uma melhoria do VEMS, CVF e volumes pulmonares, da qualidade de vida e da capacidade de exercicio em doentes tratados com este farmaco, bem como uma diminuicao do numero de agudizacoes, internamentos e recurso a cuidados medicos. Os autores do presente estudo procuraram demonstrar que o tiotropio pode reduzir a inflamacao das vias aereas, condicionando uma reducao da frequencia de exacerbacoes. O objectivo deste trabalho foi avaliar, em primeira instância, o efeito do tiotropio inalado nas vias aereas e nos marcadores inflamatorios sericos em doentes com DPOC, bem como a sua relacao com o numero de agudizacoes, utilizando, para isso, registos diarios de sintomas. Tratou-se de um estudo randomizado, duplamente cego, controlado com grupo-placebo, com a duracao de um ano, efectuado para determinar o efeito do tiotropio nos marcadores inflamatorios sericos, na expectoracao e na frequencia de exacerbacoes. Foram incluidos doentes com idade ≥ 40 anos com o diagnostico de DPOC (VEMS  London Chest Hospital. Individuos com historia de asma bronquica ou Atopia ou sob oxigenioterapia de longa duracao foram eliminados. Foi administrado 18 μg de tiotropio ou placebo, utilizando um dispositivo HandiHaler diariamente e fornecido um registo diario para anotar os sintomas, peak flow matinal e a terapeutica efectuada. Foram realizadas colheitas de expectoracao e sangue antes do inicio do estudo. Os doentes foram observados as 4, 16, 32 e 52 semanas, tendo sido submetidos a espirometria e colheita de expectoracao (induzida ou espontânea) e analisados os registos diarios nessas datas. Nas semanas 32 e 52 foram efectuadas analises de sangue periferico e os doentes foram interrogados sobre as caracteristicas de expectoracao. Foram quantificados os marcadores interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) e mieloperoxidase na expectoracao e os niveis sericos de IL-6 e proteina C reactiva pelo metodo ELISA. Foram efectuados exames bacteriologicos de expectoracao. O diagnostico de exacerbacao baseou-se em criterios sintomaticos previamente validados pelo East London COPD Study Group. Uma exacerbacao foi definida pela presenca durante ≥ 2 dias consecutivos de um aumento de dois dos sintomas major (dispneia, purulencia e quantidade de expectoracao) ou de um sintoma major e um sintoma minor (pieira, odinofagia, tosse ou sintomas de uma virose banal). O efeito do tiotropio na taxa anual de exacerbacoes de cada individuo (n.o de exacerbacoes multiplicadas por 365/dias de terapeutica) foi estudado utilizando o teste de Wilcoxon. O tempo de recuperacao da exacerbacao foi definido com o periodo que decorre ate ao retorno pos-exacerbacao do valor de peak flow ao nivel basal (14-8 dias antes da agudizacao). Foram estudados 237 doentes com DPOC, dos quais 142 randomizados (69 tiotropio e 73 placebo). Foram criados dois grupos: 99 doentes com historia de   3 exacerbacoes/ano (18 nao fumadores; 25 fumadores). Nao se observaram diferencas entre os valores de IL-6, numero de exacerbacoes e habitos tabagicos no grupo sob tratamento com tiotropio e o grupo placebo, mas o nivel de IL-8 foi superior no primeiro grupo (15,4%), sendo maior nos individuos fumadores. Em relacao a mieloperoxidase, nao se verificou diferenca estatisticamente significativa. Nao se observou, tambem, efeito do tiotropio nos niveis de IL-6 e mieloperoxidase na expectoracao, o mesmo sucedendo com os niveis sericos de IL-6 e proteina C reactiva O tiotropio associou-se a uma reducao de 52% no numero de exacerbacoes (1,17 versus 2,46 exacerba-coes/ano). Nos individuos sob tiotropio verificou-se uma agudizacao em 43% comparada com 64% no grupo placebo. O numero total de dias de exacerbacao foi inferior no grupo sob tiotropio (17,3 versus 34,5 dias). Tal deveu-se a um menor numero de agudizacoes neste grupo e nao a uma reducao da duracao da mesma. Durante o estudo, o valor da VEMS dos doentes tratados com tiotropio aumentou de 1,35 ± 0,47 L para 1,39 ± 0,55 L num ano, enquanto no grupo-placebo se verificou um declinio do mesmo (1,26 ± 0,49 para 1,20 ± 0,49 L ao fim de um ano). O tempo medio ate a primeira exacerbacao no grupo tiotropio foi de 236 ± 143 dias comparado com 157 ± ± 124 dias no grupo-placebo. Em relacao ao isolamento de bacterias na expectoracao, nao houve diferencas estatisticamente significativas entre os dois grupos, sendo a mais frequente o Haemophilus influenzae .