Les effets indésirables neuropsychiatriques sous dolutégravir sont-ils corrélés au niveau d’exposition sérique ?

Introduction La frequence d’arret de traitement pour effets indesirables (EI) neuropsychiatriques sous dolutegravir (DTG) est de 5,6 % dans les 12 mois [1] . La survenue de ces EI semble plus elevee chez les femmes. Nous decrivons l’observation d’un cas d’intolerance au DTG (50 mg qd) chez une patiente de petit poids (IMC a 21) associee a une surexposition serique au DTG necessitant une reduction de posologie (50 mg/48 h). Sur notre cohorte de patients traites par DTG, une analyse PK-POP a ete realisee pour caracteriser les cofacteurs associes a une exposition majoree. La frequence des EI indesirables en fonction de l’exposition est egalement evaluee. Materiels et methodes L’analyse pharmacocinetique (PK) de population a ete realisee a l’aide d’un modele non-lineaire a effets mixtes (logiciel Monolix) a partir de 553 dosages de DTG (264 patients). La frequence des EI a ete notifiee pour 28 patients surexposes au DTG (> 90 e percentile) et comparee a 28 patients apparies mais non-surexposes. Resultats Cas clinique : patiente traitee par Triumeq ® (DTG/ABC/3TC) depuis moins d’un mois. Le traitement est mal supporte (vertiges, sensations ebrieuses et fatigue). Deux dosages seriques du DTG objectivent une surexposition (6,06 mg/L et 5,62 mg/L a T + 15 h et 14 h post-prises). Une adaptation posologique (50 mg/48 h) a permis d’atteindre les valeurs residuelles usuelles (1,16 mg/L et 1,12 mg/L a T + 42 h et T + 39 h respectivement) et d’obtenir une bonne tolerance clinique ainsi qu’un controle virologique. L’etude pharmacogenetique revele un polymorphisme heterozygote *28 pour l’UGT1A1 n’expliquant pas a lui seul la surexposition au DTG. Comparativement aux hommes, la clairance apparente du DTG (Cl/F) est inferieure de 18 % chez les femmes, et de −37 % chez les femmes de moins de 55 kg. Onze EI, dont 9 EI neuropsychiatriques (essentiellement vertiges et troubles du sommeil) sont decrits dans le groupe de 28 patients (14 femmes) surexposes (2 arrets du DTG). Les concentrations medianes seriques pour ces 28 patients sont de 5,54 mg/L et 2,40 mg/L a T + 12 h et T + 24 h respectivement. Pour le groupe non-surexpose, 3 EI non neuropsychiatriques (douleurs, talalgie et troubles digestifs) sont reportes (1 arret). Les concentrations medianes seriques sont de 2,09 mg/L et 1,22 mg/L a T + 12 h et T + 24 h respectivement. Conclusion La frequence des EI neuropsychiatriques semble reliee au niveau d’exposition au DTG. Les caracteristiques PK du DTG chez les femmes, notamment de petit poids, pourrait expliquer la frequence majoree des EI neuropsychiatriques observee dans ce groupe [1] . Enfin, une adaptation posologie peut etre proposee sous couvert d’un controle pharmacologique.