Polymorphisme de CTLA-4 : un facteur prédictif de l’auto-immunité endocrinienne sous ipilimumab ?

Introduction L’ipilimumab (Yervoy ® ) est un anticorps monoclonal dirige contre CTLA-4R, utilise dans le traitement du melanome. Les effets indesirables de l’ipilimumab sont auto-immuns, parmi lesquels 8 % d’endocrinopathies. Certains polymorphismes de CTLA-4 predisposent aux thyroidites auto-immunes. Aucune etude genetique n’a ete faite jusqu’a present dans cette population. Observations Deux patientes de 60 et 67 ans, sans antecedent auto-immun, etaient traitees par ipilimumab en deuxieme ligne pour des melanomes stade IV, BRAF sauvage. Une hyperthyroidie apparaissait a 1 mois de la quatrieme injection d’ipilimumab. Les deux patientes etaient traitees par corticotherapie orale (1 mg/kg/j) selon les recommandations, mais les hyperthyroidies recidivaient respectivement a 2 et 4 mois de la fin de la corticotherapie. Des anticorps antirecepteurs de la TSH etaient trouves au diagnostic, mais l’hypervascularisation thyroidienne n’apparaissait qu’aux recidives. Un patient de 84 ans, sans antecedent auto-immun, etait traite par ipilimumab en seconde ligne pour un melanome stade IV. Une hypophysite apparaissait a 1 mois de la quatrieme injection d’ipilimumab. Aucun des trois patients n’avait d’antecedent personnel ou familial d’auto-immunite. Les bilans hormonaux realises systematiquement avant l’introduction de l’ipilimumab etaient normaux. Un genotypage du gene CTLA-4  revelait une heterozygotie c. 49 A>G de l’exon 1 de CTLA-4 chez les 3 patients. Discussion L’hypophysite est l’endocrinopathie la plus frequente sous ipilimumab, suivie des hypothyroidies auto-immunes. Deux cas d’orbitopathie sans hyperthyroidie ont ete rapportes. Aucun facteur predictif n’a ete objective jusqu’a present. La maladie de Basedow est d’origine multifactorielle, associant un terrain genetique favorisant l’auto-immunite (genes HLA , CTLA-4 , CD40 , PTPN22 , TG et recepteur de la TSH) et des facteurs environnementaux (tabac, stress, grossesse, injections d’iode, etc.). L’ipilimumab est un antagoniste du recepteur CTLA-4. Certains polymorphismes de ce gene sont associes a la maladie de Basedow ainsi qu’a d’autres endocrinopathies (thyroidite d’Hashimoto, diabete de type 1, insuffisance surrenalienne primitive), le plus decrit etant le polymorphisme A/G 49. La physiopathologie de l’hypophysite sous ipilimumab n’est pas encore bien connue, meme si la responsabilite du gene CTLA-4  est egalement suspectee. Conclusion Nous presentons les 2 premiers cas de maladies de Basedow induites par ipilimumab, tous deux de presentation atypique. Les polymorphismes small nucleotide polymorphism (SNP) de CTLA-4 sont possiblement predicteurs des endocrinopathies auto-immunes, dont l’hyperthyroidie basedowienne. De plus grandes series seraient neanmoins necessaires pour l’affirmer.